Kationowy liposom

Liposomy kationowe to kuliste struktury zawierające dodatnio naładowane lipidy . Liposomy kationowe mogą różnić się rozmiarem między 40 nm a 500 nm i mogą mieć jedną dwuwarstwę lipidową (monolamelarną) lub wiele dwuwarstw lipidowych (wielolamelarna). Dodatni ładunek fosfolipidów umożliwia liposomom kationowym tworzenie kompleksów z ujemnie naładowanymi kwasami nukleinowymi ( DNA , mRNA i siRNA ) poprzez oddziaływania jonowe . Podczas interakcji z kwasami nukleinowymi liposomy kationowe tworzą skupiska zagregowanych pęcherzyków. Te interakcje umożliwiają kationowym liposomom kondensację i kapsułkowanie różnych środków terapeutycznych i diagnostycznych w ich przedziale wodnym lub w ich dwuwarstwie lipidowej. Te kationowe kompleksy liposom-kwas nukleinowy są również określane jako lipopleksy . Ze względu na ogólny dodatni ładunek liposomów kationowych, oddziałują one z ujemnie naładowanymi błonami komórkowymi łatwiej niż klasyczne liposomy. Ten ładunek dodatni może również powodować pewne problemy in vivo , takie jak wiązanie się z białkami osocza we krwi, co prowadzi do opsonizacji. Problemy te można zmniejszyć, optymalizując właściwości fizyczne i chemiczne liposomów kationowych poprzez ich skład lipidowy. Liposomy kationowe są coraz częściej badane pod kątem zastosowania jako wektory dostarczające w terapii genowej ze względu na ich zdolność do wydajnej transfekcji komórek. Powszechnym zastosowaniem liposomów kationowych jest dostarczanie leków przeciwnowotworowych.

Schemat liposomu monolamelarnego. Hydrofilowa głowa fosfolipidu jest skierowana na zewnątrz, podczas gdy hydrofobowy ogon jest skierowany do wewnątrz, tworząc dwuwarstwę lipidową.

Historia

W latach sześćdziesiątych XX wieku Alec D. Bangham odkrył liposomy jako koncentryczne dwuwarstwy lipidowe otaczające centrum wodne , na podstawie swoich badań w Instytucie University of Cambridge Babraham. Pierwsze receptury zostały opracowane z wykorzystaniem wszystkich naturalnych lipidów . W 1987 roku Philip Felgner opublikował pierwsze podejście do wykorzystania lipidów kationowych do transfekcji DNA do komórek, w oparciu o swoje badania nad lipidami kationowymi w firmie Syntex w latach 1982-1988. Felgner przedstawił pierwszy lipid kationowy używany do dostarczania genów, N - [1- ( Chlorek 2,3-dioleyloksy)propylo]-N , N , N - trimetyloamoniowy (DOTMA).

Kompozycja

Zastosowanie lipidów kationowych pomaga zwiększyć ogólną stabilność i wydajność liposomów. Chociaż same lipidy kationowe są zdolne do zamykania kwasów nukleinowych w liposomach, transfekcji jest niska ze względu na proces znany jako ucieczka endosomalna . Lipidy, które są zdolne do destabilizacji błon endosomalnych i ułatwiają ucieczkę endosomalną, są znane jako lipidy fuzogenne. Dodatek lipidów pomocniczych do lipidów kationowych wykazuje znacznie wyższą wydajność transfekcji.

Kationowe liposomy o wyższej wydajności transfekcji składają się z kationowego fosfolipidu i kilku obojętnych lipidów pomocniczych. Powszechnie stosowanym kationowym fosfolipidem jest DOTMA, a powszechnie stosowanym fuzogennym lipidem pomocniczym jest dioleilofosfatydyloetanoloamina (DOPE). Kilka powszechnie stosowanych neutralnych lipidów pomocniczych to cholesterol i glikol polietylenowy (PEG) . Wszystkie te składniki są biokompatybilne i ulegają biodegradacji w organizmie człowieka, co sprawia, że ​​liposomy kationowe są użytecznym wektorem do dostarczania genów.

Ponieważ każdy z fosfolipidów ma hydrofobowy ogon i hydrofilową grupę główek, są one zdolne do tworzenia dwuwarstwy lipidowej z hydrofilowymi głowami skierowanymi na zewnątrz i hydrofobowymi ogonami skierowanymi do wewnątrz. Dodanie DOPE oprócz DOTMA sprzyja endosomalnej ucieczce kwasów nukleinowych do cytozolu, gdy lipid kationowy jest połączony z błoną endosomu. Dodatek cholesterolu pomaga stabilizować liposom i wydajniej otaczać kwasy nukleinowe. Regulowanie struktury i elastyczności dwuwarstwy lipidowej za pomocą cholesterolu pozwala na gęstsze zagęszczenie fosfolipidów. PEG-lipid wiąże się z zewnętrzną powierzchnią liposomu, działając jako warstwa ochronna i zmniejszając tworzenie się korony białkowej. Obecność PEG na powierzchni liposomu drastycznie wydłuża czas krążenia krwi liposomów kationowych.

Produkcja

Liposomy kationowe są wytwarzane podobnie jak liposomy . Istnieje wiele procesów, które można wykorzystać do tworzenia liposomów kationowych, takich jak sonikacja , wytłaczanie i wirowanie . Jednak siły ścinające związane z tymi sposobami mogą uszkodzić kwasy nukleinowe przed kapsułkowaniem. Mikroprzepływy to dziedzina, która jest obecnie badana w celu tworzenia kationowych liposomów bez sił ścinających i uszkodzeń związanych z obecnymi metodami.

Mechanizm dostarczania in vivo

Mechanizmy CME, CavME i makropinocytozy. Wszystkie te szlaki endocytarne są powszechne w dostarczaniu kwasów nukleinowych z blaszkowatych liposomów kationowych.

Kationowe liposomy mogą dostarczać kwasy nukleinowe do komórki poprzez szlak endocytotyczny lub poprzez fuzję błony komórkowej. Fuzogenne liposomy kationowe prawie wyłącznie dostarczają kwasy nukleinowe poprzez fuzję błony komórkowej. Fuzja między dodatnio naładowanymi kationowymi liposomami i ujemnie naładowanymi powierzchniami komórek skutecznie dostarcza DNA bezpośrednio przez błonę plazmatyczną . Proces ten omija endosomal – lizosomal , co prowadzi do degradacji anionowych preparatów liposomowych. Kationowe liposomy w fazie blaszkowatej dostarczają kwasy nukleinowe poprzez endocytozę , w szczególności endocytozę za pośrednictwem klatryny (CME), endocytozę za pośrednictwem kaweoli (CavME) i makropinocytozę.

Po podaniu in vivo liposomy kationowe ulegają biodegradacji dzięki obecności endogennych enzymów, które mogą trawić lipidy.

Aplikacje

Dostawa leków na raka

EndoTAG-1

Paklitaksel (PTX) to lek chemioterapeutyczny stosowany w leczeniu wielu rodzajów raka, takich jak rak jajnika, rak piersi i rak trzustki. PTX działa poprzez hamowanie wzrostu komórek śródbłonka guza, jednak ma problemy z dostarczaniem in vivo, które są spowodowane jego niekorzystnymi właściwościami farmakokinetycznymi i fizycznymi. Badania wykazały, że niektórzy pacjenci przyjmujący PTX doświadczają działań niepożądanych, takich jak nefrotoksyczność i neurotoksyczność.

EndoTAG-1 firmy SynCore Bio to kationowy preparat liposomowy z wbudowanym PTX. Kationowym lipidem stosowanym w tym preparacie jest dioleiloksypropylotrimetyloamoniowy (DOTAP). Kationowy liposom osadzony w PTX oddziałuje z ujemnie naładowanymi komórkami śródbłonka guza wymaganymi do angiogenezy guza , w celu zmniejszenia ich dopływu krwi do guza. Dzięki temu mechanizmowi EndoTAG-1 jest w stanie zapobiegać angiogenezie w guzie, co z kolei hamuje wzrost guza. EndoTAG-1 jest obecnie w fazie badań klinicznych III fazy i jest ukierunkowany w szczególności na gruczolakoraka trzustki, gdy jest stosowany w połączeniu z gemcytabiną .

Problemy na żywo

Cytotoksyczność

Wykazano, że dodatni ładunek lipidów kationowych ma działanie cytotoksyczne , ponieważ lipidy te mogą aktywować kilka proapoptotycznych i prozapalnych szlaków sygnalizacji komórkowej . Kationowy charakter tych lipidów jest związany ze strukturą grupy główki. W szczególności stwierdzono, że czwartorzędowe amoniowe grupy główne niektórych lipidów kationowych (np. DOTMA) są bardziej cytotoksyczne niż peptydowe grupy główne innych lipidów kationowych. Ten efekt cytotoksyczny można zmniejszyć przez dodanie PEG na powierzchni kationowego liposomu.

Opsonizacja

W przypadku podania dożylnego liposomy kationowe mogą powodować opsonizację, która jest odpowiedzią immunologiczną występującą, gdy opsoniny oznaczają obce patogeny w celu wyeliminowania ich poprzez fagocytozę. Dzięki dodatniemu ładunkowi liposomy kationowe wiążą się z różnymi osocza , tworząc na ich powierzchni koronę białkową i całkowicie zmieniając swoją tożsamość biologiczną. Ta nowa tożsamość biologiczna powoduje następnie, że opsoniny oznaczają je jako patogeny i zachęcają do klirensu poprzez klirens fagocytarny.

Zobacz też

  1. ^    Shah S, Dhawan V, Holm R, Nagarsenker MS, Perrie Y (2020-01-01). „Liposomy: postęp i innowacje w procesie produkcyjnym” . Zaawansowane recenzje dostarczania leków . Zaawansowane badania nad liposomami. 154-155: 102-122. doi : 10.1016/j.addr.2020.07.002 . PMID 32650041 . S2CID 220484802 .
  2. ^    Elsana H, Olusanya TO, Carr-Wilkinson J, Darby S, Faheem A, Elkordy AA (październik 2019). „Ocena nowych liposomów opartych na genach kationowych z cyklodekstryną przygotowanymi przez hydratację cienkowarstwową i układy mikroprzepływowe” . Raporty naukowe . 9 (1): 15120. doi : 10.1038/s41598-019-51065-4 . PMID 31641141 . S2CID 204836762 .
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o    Liu C, Zhang L, Zhu W, Guo R, Sun H, Chen X, Deng N (wrzesień 2020). „Bariery i strategie liposomów kationowych w terapii genowej raka” . Terapia molekularna: metody i rozwój kliniczny . 18 : 751–764. doi : 10.1016/j.omtm.2020.07.015 . PMC 7452052 . PMID 32913882 .
  4. ^ a b    Do HD, Ménager C, Michel A, Seguin J, Korichi T, Dhotel H i ​​in. (wrzesień 2020). „Rozwój teranostycznych liposomów kationowych zaprojektowanych do dostarczania kwasu nukleinowego pod kontrolą obrazu” . Farmaceutyki . 12 (9): 854. doi : 10.3390/pharmaceutics12090854 . PMC 7559777 . PMID 32911863 .
  5. ^ a b c d e    Inglut CT, Sorrin AJ, Kuruppu T, Vig S, Cicalo J, Ahmad H, Huang HC (styczeń 2020). „Uwagi immunologiczne i toksykologiczne dotyczące projektowania liposomów” . Nanomateriały . 10 (2): 190. doi : 10.3390/nano10020190 . PMC 7074910 . PMID 31978968 .
  6. ^ a b c d e    Bozzuto G, Molinari A (2015-02-02). „Liposomy jako urządzenia nanomedyczne” . Międzynarodowy Dziennik Nanomedycyny . 10 : 975–999. doi : 10.2147/IJN.S68861 . PMC 4324542 . PMID 25678787 .
  7. ^ a b c d    Beltrán-Gracia E, López-Camacho A, Higuera-Ciapara I, Velázquez-Fernández JB, Vallejo-Cardona AA (2019-12-19). „Przegląd nanomedycyny: rozwój kliniczny w zastosowaniach liposomalnych” . Nanotechnologia raka . 10 (1): 11. doi : 10.1186/s12645-019-0055-y . ISSN 1868-6966 . S2CID 209452417 .
  8. ^   Byk G (2002). „Dostarczanie genów na bazie lipidów kationowych” . W Mahato RI, Kim SW (red.). Perspektywy farmaceutyczne terapii opartych na kwasie nukleinowym . Londyn: Taylor i Francis. s. 273–303. ISBN 9780203300961 .
  9. ^ Jones M (22 lipca 1997). „Wywiad z Philem Felgnerem - 22 lipca 1997” . Biblioteka Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego: Archiwum technologii w San Diego . Regenci Uniwersytetu Kalifornijskiego.
  10. ^ a b c d    Cui S, Wang Y, Gong Y, Lin X, Zhao Y, Zhi D i in. (maj 2018). „Korelacja działania cytotoksycznego lipidów kationowych z ich grupami głównymi” . Badania toksykologiczne . 7 (3): 473–479. doi : 10.1039/c8tx00005k . PMC 6062336 . PMID 30090597 .
  11. ^    Schmidt ST, Christensen D, Perrie Y (grudzień 2020). „Zastosowanie mikroprzepływów do produkcji adiuwantu szczepionkowego CAF09b na bazie kationowych liposomów” . Farmaceutyki . 12 (12): 1237. doi : 10.3390/pharmaceutics12121237 . PMC 7767004 . PMID 33352684 .
  12. ^    Zelphati O, Szoka FC (październik 1996). „Mechanizm uwalniania oligonukleotydów z liposomów kationowych” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 93 (21): 11493–11498. doi : 10.1073/pnas.93.21.11493 . PMC38085 . _ PMID 8876163 .
  13. ^ „Dostarczanie genów liposomalnych” . GeneDelivery.uk . Dostawa genów . Źródło 23 sierpnia 2017 r .
  14. ^   Shim G, Kim MG, Park JY, Oh YK (2013-04-01). „Zastosowanie liposomów kationowych do dostarczania kwasów nukleinowych” . Azjatycki Dziennik Nauk Farmaceutycznych . Wydanie specjalne poświęcone liposomom. 8 (2): 72–80. doi : 10.1016/j.ajps.2013.07.009 . ISSN 1818-0876 .
  15. ^   Singh S, Dash AK (2009). „Paklitaksel w leczeniu raka: perspektywy i perspektywy wyzwań związanych z dostarczaniem”. Krytyczne recenzje w terapeutycznych systemach nośników leków . 26 (4): 333–372. doi : 10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v26.i4.10 . PMID 20001890 .
  16. ^ a b c    Bulbake U, Doppalapudi S, Kommineni N, Khan W (marzec 2017). „Preparaty liposomalne w zastosowaniu klinicznym: zaktualizowany przegląd” . Farmaceutyki . 9 (2): 12. doi : 10.3390/pharmaceutics9020012 . PMC 5489929 . PMID 28346375 .
  17. ^ SynCore Biotechnology Co., Ltd. (27.09.2021). „Randomizowane, kontrolowane, otwarte, adaptacyjne badanie fazy 3 w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności EndoTAG-1 plus gemcytabina w porównaniu z samą gemcytabiną u pacjentów z mierzalnym miejscowo zaawansowanym i / lub przerzutowym gruczolakorakiem trzustki nie powiodło się w leczeniu FOLFIRINOX” . {{ cite journal }} : Cite journal wymaga |journal= ( pomoc )
  18. ^   Thau L, Asuka E, Mahajan K (2021). „Fizjologia, opsonizacja”. StatPearls . Treasure Island (Floryda): Wydawnictwo StatPearls. PMID 30480954 . Źródło 2021-11-20 .
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cationic_liposom&oldid=1136425647 ”