MARKO

W przypadku innych zastosowań zobacz Marco (ujednoznacznienie) .
MARKO
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, SCARA2, receptor makrofagów o strukturze kolagenowej,
identyfikatory zewnętrzne SR-A6
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Receptor makrofagów o strukturze kolagenowej (MARCO) jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen MARCO . MARCO jest receptorem zmiatającym klasy A , który znajduje się w określonych podzbiorach makrofagów. Receptory zmiatające to receptory rozpoznawania wzorców (PRR) występujące najczęściej na komórkach odpornościowych. Ich charakterystyczną cechą jest to, że wiążą się z polianionami i zmodyfikowanymi formami pewnego rodzaju cholesterolu zwanego lipoproteinami o małej gęstości ( LDL ). MARCO jest w stanie wiązać i fagocytować te ligandy i wzorce molekularne związane z patogenami ( PAMP ), prowadząc do usuwania patogenów i zdarzeń sygnalizacji komórkowej, które prowadzą do stanu zapalnego. Jako część wrodzonego układu odpornościowego MARCO usuwa lub wychwytuje patogeny, co prowadzi do reakcji zapalnych. Domena bogata w cysteinę receptora zmiatającego (SRCR) na końcu zewnątrzkomórkowej strony MARCO wiąże ligandy, aby aktywować kolejne odpowiedzi immunologiczne. Ekspresję MARCO na makrofagach powiązano z nowotworów , a także z chorobą Alzheimera , poprzez zmniejszoną odpowiedź komórek, gdy ligandy wiążą się z MARCO.

Struktura

Struktura MARCO w błonie komórkowej. MARCO to receptor znajdujący się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Istnieje pięć domen.

MARCO jest białkiem transbłonowym, które ma 5 domen (patrz rysunek). Domena w komórce nazywana jest domeną cytoplazmatyczną, jak również domeną transbłonową. Regiony zewnątrzkomórkowe MARCO obejmują domenę rozdzielającą, domenę kolagenową i domenę SRCR. Domena SRCR jest wymagana do wiązania MARCO z ligandami poprzez 2 wysoce konserwatywne reszty argininy, określane jako motyw RxR.

Inni członkowie receptorów zmiatających klasy A mają zwykle helikalne domeny spiralne alfa, ale MARCO nie. C-końcowa domena SRCR MARCO wpływa na zdolność receptora do wiązania i pobierania ligandu, aktywowania sygnalizacji zapalnej i przylegania do powierzchni.

Ekspresja komórkowa

MARCO ulega ekspresji na podzbiorze makrofagów rezydujących w tkankach w normalnych tkankach, jak również krążących monocytach, komórkach dendrytycznych i komórkach B. MARCO jest typowo obecny na makrofagach w strefie brzeżnej śledziony i rdzeniastych węzłach chłonnych, ale występuje również w wątrobie. Komórki dendrytyczne zwiększają ekspresję MARCO po wystawieniu na działanie pewnych patogenów, co powoduje zmiany w cytoszkielecie komórek dendrytycznych i zwiększoną fagocytozę.

MARCO jest silnie eksprymowany przez makrofagi i monocyty w mikrośrodowisku guza (TME), w tym makrofagi związane z nowotworem (TAM) i monocytowe komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (mMDSC). Ekspresja MARCO korelowała (FDR < 0,01 i R > 0,2126212) z ekspresją genów związanych z immunosupresyjnymi TAM, takimi jak CD68 , CD163 , MSR1 , IL4R , CHIA , TGFB1 , IL10 i IL37 , podczas gdy nie zaobserwowano korelacji z ekspresją indukowalnej syntazy tlenku azotu ( NOS2 ), która jest wyrażana przez makrofagi o fenotypie przeciwnowotworowym.

Funkcje

Fagocytoza

Podstawową funkcją receptorów zmiatających jest regulacja fagocytozy patogenów, ale uczestniczą one również w rozpoznawaniu komórka-komórka i inicjowaniu odpowiedzi zapalnych. MARCO, będąc PRR, jest w stanie wiązać się z szeroką gamą bakterii, co czyni go ważnym receptorem aktywującym odpowiedź immunologiczną przeciwko bakteriom. Rozpuszczalny LPS i całe bakterie mogą wiązać się z MARCO, a także acetylowanym LDL (AcLDL), utlenionym LDL (OxLDL), limfocytami B w strefie brzeżnej śledziony i komórkami apoptotycznymi komórki. MARCO jest zatem w stanie rozpoznawać i fagocytować patogeny i komórki apoptotyczne oraz działa niezależnie od opsonizacji .

Regulacja stanu zapalnego

MARCO nie powoduje bezpośrednio odpowiedzi zapalnej, ale może wchodzić w interakcje z PAMP w celu promowania stanu zapalnego. Jednym ze sposobów, w jaki MARCO to robi, jest przywiązanie patogenu do innych receptorów w komórce, w tym PRR, takich jak TLR2 , co następnie prowadzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB , który reguluje ekspresję genów kodujących cytokiny. Poprzez fagocytozę MARCO wprowadza również patogeny do komórki, które są przetwarzane przez przedziały wewnątrzkomórkowe zawierające inne receptory sygnalizacyjne, takie jak TLR3 , NOD2 i NALP3 . Jednak komórki raka płuc polaryzują makrofagi w celu ekspresji MARCO i nabywają fenotyp immunosupresyjny poprzez uwalnianie IL37. TAM eksprymujące MARCO blokowały aktywację cytotoksycznych komórek T i komórek NK, hamując ich proliferację, produkcję cytokin i zdolność zabijania komórek nowotworowych. Ponadto makrofagi MARCO + zwiększyły proliferację komórek T-regulatorowych (Treg) i produkcję IL10 oraz zmniejszyły aktywność komórek T CD8+. Blokowanie MARCO lub wybijanie IL37 w repolaryzowanych TAM liniach komórkowych raka płuc, co skutkuje odzyskaniem aktywności cytolitycznej i przeciwnowotworowych efektów naturalnych zabójców (NK) i limfocytów T, a także zmniejszoną aktywność komórek Treg.

Związek z chorobami

choroba Alzheimera

Uważa się, że aktywność MARCO na mikrogleju, makrofagach mózgu, zmienia się w rozwoju choroby Alzheimera. Jedną z głównych cech choroby Alzheimera jest obecność w mózgu licznych blaszek starczych, które zawierają beta-peptydy amyloidu (Aβ). Początkowo mikroglej oczyszcza Aβ, który wiąże się z receptorami takimi jak MARCO. Jednak podczas rozwoju choroby Alzheimera zdolność mikrogleju do usuwania Aβ jest zmniejszona, co powoduje akumulację Aβ, która jest neurotoksyczna. MARCO oddziałuje również z receptorem peptydu formylowego 2 (FPR2), tworząc kompleks, który powoduje, że mikroglej uwalnia cytokiny zapalne, które mogą również powodować uszkodzenie neuronów.

Rak

Wykazano, że przeciwciała przeciwko MARCO spowalniają wzrost i przerzuty w syngenicznych mysich modelach nowotworów, poprzez przeprogramowanie immunosupresyjnych (M2) podobnych TAM do zapalnych (M1) podobnych makrofagów. Ta zmiana obejmuje zmiany w programie metabolicznym makrofagów i aktywację komórek NK. Ponadto ukierunkowanie MARCO na ludzkie makrofagi repolaryzuje TAM i przywraca cytotoksyczne, przeciwnowotworowe zdolności komórek NK i T. Odkrycia te wskazują, że strategie ukierunkowane na TAM eksprymujące MARCO w celu przebudowy immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza mogą zostać opracowane na potrzeby terapii przeciwnowotworowej.

W tkankach niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) naukowcy odkryli związek między ekspresją mRNA MARCO a genami regulującymi szlaki odpowiedzi immunologicznej, w tym immunosupresyjne TAM, infiltrację komórek T i cząsteczki immunologicznego punktu kontrolnego. Większą infiltrację tkanek guza przez makrofagi obserwowano w guzach wykazujących ekspresję PD-L1 ; makrofagi w gniazdach komórek nowotworowych koeksprymowały MARCO i PD-L1. MARCO jest zatem celem immunoterapeutycznych strategii hamowania TAM w NSCLC, prawdopodobnie w połączeniu z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego .

U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym lub rakiem jelita grubego osoby z guzami wykazującymi niski poziom ekspresji MARCO miały dłuższy czas przeżycia niż pacjenci, u których guzy wyrażały wysoki poziom MARCO. Dodatkowo wysokie poziomy MARCO obserwuje się u pacjentów z czerniakiem opornym na leczenie inhibitorami punktów kontrolnych oraz u pacjentów z guzami litymi opornymi na chemioterapię.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MARCO&oldid=1142687698 ”