Noworodkowy receptor Fc

Fragment Fc IgG, receptor, transporter,
identyfikatory alfa
Symbol FCGRT
gen NCBI 2217
HGNC 3621
OMIM 601437
RefSeq NM_004107
UniProt P55899
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 19 q13.3
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro

Noworodkowy receptor Fc (również FcRn , duża podjednostka FcRn receptora IgG p51 lub receptor Brambell ) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen FCGRT . Jest to receptor IgG Fc , który ma podobną budowę do cząsteczki MHC klasy I , a także wiąże się z beta-2-mikroglobuliną . U gryzoni pierwotnie zidentyfikowano FcRn jako receptor, który transportuje matczyną immunoglobulinę G (IgG) od matki do noworodka poprzez mleko matki , co prowadzi do jego nazwy jako noworodkowego receptora Fc. U ludzi FcRn jest obecny w łożysku, gdzie transportuje IgG matki do rozwijającego się płodu. Wykazano również, że FcRn odgrywa rolę w regulowaniu IgG i albuminami surowicy . Ekspresja receptora Fc u noworodków jest regulowana w górę przez cytokinę prozapalną, TNF-α , i regulowana w dół przez IFN-γ .

Interakcje FcRn z IgG i albuminą surowicy

Oprócz wiązania z IgG wykazano, że FCGRT oddziałuje z ludzką albuminą surowicy . Transcytoza IgG przez komórki nabłonka za pośrednictwem FcRn jest możliwa, ponieważ FcRn wiąże IgG przy kwaśnym pH (<6,5), ale nie przy obojętnym lub wyższym pH. Miejsce wiązania FcRn na IgG zostało zmapowane za pomocą badań funkcjonalnych i strukturalnych i obejmuje interakcję stosunkowo dobrze konserwowanych reszt histydyny na IgG z kwaśnymi resztami na FcRn.

Recykling i transcytoza za pośrednictwem FcRn IgG i albuminy surowicy

FcRn wydłuża okres półtrwania IgG i albuminy surowicy poprzez zmniejszenie lizosomalnej degradacji tych białek w komórkach śródbłonka i komórkach pochodzących ze szpiku kostnego. Szybkość klirensu IgG i albuminy jest nienormalnie krótka u myszy pozbawionych funkcjonalnego FcRn. IgG, albumina surowicy i inne białka surowicy są stale internalizowane do komórek poprzez pinocytozę . Zasadniczo zinternalizowane białka surowicy są transportowane z wczesnych endosomów do lizosomów , gdzie ulegają degradacji. Po wejściu do komórek, dwa najobficiej występujące białka surowicy, IgG i albumina surowicy, są wiązane przez FcRn przy lekko kwaśnym pH (<6,5) we wczesnych (sortujących) endosomach, sortowane i zawracane na powierzchnię komórki, gdzie są uwalniane w neutralne pH (>7,0) środowiska pozakomórkowego. W ten sposób IgG i albumina surowicy są odzyskiwane, aby uniknąć degradacji w lizosomach. Ten mechanizm komórkowy wyjaśnia przedłużony okres półtrwania IgG i albuminy surowicy in vivo oraz transport tych ligandów przez bariery komórkowe. Ponadto dla typów komórek kąpanych w środowisku kwaśnym np. lekko kwaśnym W świetle jelita , FcRn na powierzchni komórki może wiązać się z IgG, transportować związany ligand przez komórki nabłonka jelitowego, a następnie uwalniać przy prawie obojętnym pH na powierzchni podstawno-bocznej.

Różnorodne role FcRn w różnych narządach

FcRn ulega ekspresji na leukocytach prezentujących antygen, takich jak komórki dendrytyczne, a także w neutrofilach, aby pomóc usunąć opsonizowane bakterie. W nerkach FcRn ulega ekspresji na komórkach nabłonkowych zwanych podocytami , aby zapobiec blokowaniu przez IgG i albuminę bariery przesączania kłębuszkowego. Obecne badania badają FcRn w wątrobie, ponieważ w żółci wątrobowej występują stosunkowo niskie stężenia zarówno IgG, jak i albuminy, pomimo wysokich stężeń we krwi. Badania wykazały również, że transcytoza, w której pośredniczy FcRn, bierze udział w przenoszeniu wirusa HIV-1 przez nabłonek dróg rodnych.

Wydłużenie okresu półtrwania białek terapeutycznych

Identyfikacja FcRn jako centralnego regulatora poziomów IgG doprowadziła do inżynierii interakcji IgG-FcRn w celu zwiększenia trwałości IgG in vivo. Na przykład przeciwciało swoiste C5 dopełniacza o wydłużonym okresie półtrwania, Ultomiris (ravulizumab), zostało zatwierdzone do leczenia autoimmunizacji, a koktajl przeciwciał o wydłużonym okresie półtrwania (Evusheld) z mutacjami „YTE” jest stosowany w profilaktyce SARS -CoV2. Inżynieria interakcji albumina-FcRn wygenerowała również warianty albuminy o zwiększonym okresie półtrwania in vivo. Wykazano również, że koniugacja niektórych leków z regionem Fc IgG lub albuminą surowicy w celu wytworzenia białek fuzyjnych znacznie zwiększa ich okres półtrwania.

Na rynku jest kilka leków, które mają części Fc połączone z białkami efektorowymi w celu wydłużenia ich okresu półtrwania poprzez recykling za pośrednictwem FcRn. Należą do nich: Amevive ( alefacept ), Arcalyst ( rylonacept ), Enbrel ( etanercept ), Nplate ( romiplostym ), Orencia ( abatacept ) i Nulojix ( belatacept ). Enbrel ( etanercept ) był pierwszym skutecznym terapeutycznym rozpuszczalnym receptorem IgG sprzężonym z Fc i działa poprzez wiązanie i neutralizację cytokiny prozapalnej, TNF-α.

Celowanie w FcRn w leczeniu chorób autoimmunologicznych

Wiele chorób autoimmunologicznych jest spowodowanych przez wiązanie IgG z własnymi antygenami. Ponieważ FcRn wydłuża okres półtrwania IgG w krążeniu, może również nadawać długi okres półtrwania tym chorobotwórczym przeciwciałom i sprzyjać chorobom autoimmunologicznym. Terapie mają na celu zakłócenie interakcji IgG-FcRn w celu zwiększenia klirensu chorobotwórczych autoprzeciwciał IgG z organizmu. Jedną z takich terapii jest wlew dożylnej immunoglobuliny (IVIg) w celu nasycenia zdolności recyklingu IgG FcRn i proporcjonalnego zmniejszenia poziomu wiązania chorobotwórczych autoprzeciwciał IgG z FcRn, zwiększając w ten sposób usuwanie chorobotwórczych autoprzeciwciał IgG. Nowsze podejścia obejmują strategię blokowania wiązania IgG z FcRn przez dostarczanie przeciwciał, które wiążą się z wysokim powinowactwem z tym receptorem przez ich region Fc lub regiony zmienne. Te zmodyfikowane fragmenty lub przeciwciała Fc są stosowane w badaniach klinicznych jako leczenie chorób autoimmunologicznych, w których pośredniczą przeciwciała, takich jak pierwotna małopłytkowość immunologiczna i choroby pęcherzowe skóry (pęcherzyca). niedawno zatwierdzony (jako „Vyvgart”) do leczenia uogólnionej miastenii w grudniu 2021 r.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neonatal_Fc_receptor&oldid=1141873804 ”