Nibrin
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NBN | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , AT-V1, AT-V2, ATV, NBS, NBS1, P95, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne nibryny | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nibryna , znana również jako NBN lub NBS1 , jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen NBN .
Funkcjonować
Nibryna jest białkiem związanym z naprawą pęknięć podwójnej nici (DSB), które powodują poważne uszkodzenia genomu. Jest to białko składające się z 754 aminokwasów, zidentyfikowane jako członek kompleksu naprawczego podwójnej nici DNA NBS1/hMre11/RAD50(N/M/R, częściej określanego jako MRN ) . Kompleks ten rozpoznaje uszkodzenia DNA i szybko przenosi się do miejsc DSB i tworzy ogniska jądrowe. Odgrywa również rolę w regulacji aktywności kompleksu białkowego N/M/R (MRN), która obejmuje końcowe przetwarzanie zarówno fizjologicznych, jak i mutagennych pęknięć podwójnej nici DNA (DSB).
Odpowiedź komórkowa na DSB
Odpowiedź komórkowa jest realizowana przez czujniki uszkodzeń, efektory naprawy uszkodzeń i transdukcję sygnału. Główną rolę odgrywa zmutowana ataksja teleangiektazja (ATM) poprzez aktywację kaskady sygnalizacyjnej DSB, fosforylację dalszych substratów, takich jak histon H2AX i NBS1. NBS1 przemieszcza się do miejsc DSB poprzez oddziaływanie FHA /BRCT z fosforylowanym histonem H2AX. Po interakcji z nibryną c-końcową domeną wiążącą h Mre11 , hMre11 i h Rad50 przemieszczają się z cytoplazmy do jądra, a następnie do miejsc DSB. W końcu przenoszą się do N/M/R, gdzie tworzą ogniska w miejscu uszkodzenia.
Pęknięcia podwójnej nici (DSB)
DSB występują podczas rekombinacji V(D)J podczas wczesnego rozwoju komórek B i T. Jest to moment, w którym rozwijają się komórki układu odpornościowego, a DSB wpływają na rozwój komórek limfoidalnych. DSB występują również w przełącznikach klas immunoglobulin w dojrzałych komórkach B. Częściej jednak DSB są powodowane przez czynniki mutagenne, takie jak chemikalia radiomimetyczne i promieniowanie jonizujące (IR).
mutacje DSB
Jak wspomniano, DSB powodują ekstremalne uszkodzenia DNA. Mutacje, które powodują wadliwą naprawę DSB, mają tendencję do gromadzenia nienaprawionych DSB. Jedna taka mutacja jest związana z zespołem złamania Nijmegen (NBS), chorobą nadwrażliwą na promieniowanie. Jest to rzadki, dziedziczony autosomalnie recesywnie stan niestabilności chromosomalnej. Został powiązany z mutacjami w eksonach 6–10 w genie NBS1, co skutkuje skróconym białkiem. Charakterystyka NBS obejmuje małogłowie , cechy czaszki, opóźnienie wzrostu , upośledzenie dojrzewania płciowego, niedobór odporności /nawracające infekcje i predyspozycje do nowotworów. Ta predyspozycja do raka może być powiązana z DSB występującymi podczas rozwoju komórek limfoidalnych.
Płodność
Dwoje dorosłego rodzeństwa , oboje heterozygotyczni pod względem dwóch określonych nonsensownych mutacji NBS1 , wykazywało wrażliwość komórkową na promieniowanie , niestabilność chromosomów i wady płodności , ale nie wady rozwojowe , które zwykle występują u innych pacjentów z NBS. Osoby te wydają się być przede wszystkim wadliwe w rekombinacji homologicznej , procesie, który dokładnie naprawia pęknięcia dwuniciowe, zarówno w komórkach somatycznych , jak i podczas mejozy .
Ortologi NBS1 badano na myszach i roślinach Arabidopsis . Myszy ze zmutowanym NBS1 wykazują wrażliwość na promieniowanie komórkowe, a samice myszy są bezpłodne z powodu niepowodzenia oogenezy. Badania mutantów NBS1 u Arabidopsis wykazały, że NBS1 odgrywa rolę w rekombinacji we wczesnych stadiach mejozy.
Nadekspresja NBS1 w raku
NBS1 odgrywa rolę w naprawie pęknięć podwójnej nici za pośrednictwem łączenia końców za pośrednictwem mikrohomologii (MMEJ). Jest to jeden z 6 enzymów wymaganych do tego podatnego na błędy szlaku naprawy DNA. NBS1 często ulega nadekspresji w raku prostaty, raku wątroby, raku płaskonabłonkowym przełyku, niedrobnokomórkowym raku płuc, wątrobiaku i raku przełyku, raku głowy i szyi oraz raku płaskonabłonkowym jamy ustnej.
Nowotwory bardzo często wykazują niedobór ekspresji jednego lub więcej genów naprawy DNA, ale nadekspresja genu naprawy DNA jest mniej powszechna w raku. Na przykład co najmniej 36 enzymów naprawy DNA, gdy mutacje są wadliwe w komórkach linii zarodkowej, powoduje zwiększone ryzyko raka (dziedziczne zespoły nowotworowe ). [ Potrzebne źródło ] (Zobacz także zespół niedoboru naprawy DNA .) Podobnie, co najmniej 12 genów naprawy DNA często było epigenetycznie represjonowanych w jednym lub więcej nowotworach. [ potrzebne źródło ] (Zobacz także Epigenetycznie zmniejszona naprawa DNA i rak . Zwykle niedobór ekspresji enzymu naprawy DNA skutkuje zwiększeniem nienaprawionych uszkodzeń DNA, które poprzez błędy replikacji ( synteza translezji ) prowadzą do mutacji i raka. Jednak MMEJ za pośrednictwem NBS1 jest wysoce niedokładna, więc w tym przypadku nadekspresja, a nie niedostateczna ekspresja, najwyraźniej prowadzi do raka.
Wirus opryszczki
HSV-1 zakaża ponad 90% dorosłych w wieku powyżej 50 lat. Same alfaherpeswirusy mogą powodować u gospodarza łagodne objawy, ale te wirusy mogą być związane z ciężką chorobą, gdy zostaną przeniesione do nowego gatunku. Ludzie mogą nawet przejść, a także dostać HSV-1 zakażenie innymi gatunkami naczelnych. Jednak z powodu różnic ewolucyjnych między gatunkami naczelnych tylko niektóre gatunki mogą przenosić HSV-1 w interakcji międzygatunkowej. Ponadto, chociaż może wystąpić przenoszenie HSV-1 z ludzi na inne gatunki naczelnych, nie są znane żadne trwałe łańcuchy przenoszenia, które wynikają z ciągłej transmisji. Badanie wykazało, że Nbs1 jest najbardziej rozbieżną sekwencją DNA w kompleksie MRN między różnymi gatunkami naczelnych i że istnieje wysoki stopień specyficzności gatunkowej, powodujący zmienność w promowaniu cyklu życiowego HSV-1. To samo badanie wykazało, że Nbs1 oddziałuje z ICP0 HSV-1 białek w obszarze zaburzeń strukturalnych nibryny. Sugeruje to, że generalnie wirusy często wchodzą w interakcje w wewnętrznie nieuporządkowanych domenach białek gospodarza. Możliwe, że istnieją różnice w genomach ssaków, które tworzą unikalne środowisko dla wirusów. Białka żywiciela, które są specyficzne dla gatunku, mogą określić, w jaki sposób wirusy muszą się przystosować, aby móc wywołać infekcję u nowego gatunku. Ewolucja zwiększonego zaburzenia w nibrynie przynosi korzyści gospodarzowi w zmniejszaniu interakcji ICP0 i przejmowaniu wirusa. Nbs1 może nie być jedynym białkiem gospodarza, które ewoluuje w ten sposób.
Wykazano, że infekcja HSV-1 wynika z fosforylacji Nbs1. W badaniach wykazano, że aktywacja kompleksu MRN i kaskady biochemicznej ATM jest zgodna z wynikającą z tego infekcją HSV-1. Kiedy dochodzi do zakażenia HSV-1, jądro ulega reorganizacji, powodując tworzenie się RC (kompartmentów replikacyjnych), w których zachodzi ekspresja genów i replikacja DNA. Białka gospodarza wykorzystywane do naprawy DNA i odpowiedzi na uszkodzenia są potrzebne do produkcji wirusa. że ICP8 , które jest wirusowym białkiem wiążącym pojedynczą nić, oddziałuje z kilkoma białkami naprawy DNA, takimi jak Rad50 , Mre11 , BRG1 i DNA-PKcs . Białka wirusowe Ul12 i ICP8 działają razem jako rekombinaza , prawdopodobnie pokazując, że pracując z czynnikami rekombinacji gospodarza, tworzą konkatamer poprzez stymulowanie rekombinacji homologicznej . Białka te mogą przenosić kompleks MRN w kierunku genomu wirusa, dzięki czemu jest on w stanie promować rekombinację homologiczną i zapobiegać rekombinacji niehomologicznej ponieważ rekombinacja niehomologiczna może mieć działanie przeciwwirusowe. To prawdopodobnie pokazuje, że reakcja między UL12 i MRN reguluje kompleks w sposób korzystny dla wirusa opryszczki.
Interakcje
Wykazano, że Nibrin wchodzi w interakcje z:
Dalsza lektura
- Kobayashi J, Antoccia A, Tauchi H, Matsuura S, Komatsu K (2005). „NBS1 i jego funkcjonalna rola w odpowiedzi na uszkodzenia DNA”. Naprawa DNA (Popr.) . 3 (8–9): 855–61. doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.023 . PMID 15279770 .
- Digweed M, Sperling K (2005). „Zespół pęknięcia Nijmegen: kliniczna manifestacja wadliwej odpowiedzi na pęknięcia dwuniciowe DNA”. Naprawa DNA (Popr.) . 3 (8–9): 1207–17. doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.004 . PMID 15279809 .
- Matsuura S, Kobayashi J, Tauchi H, Komatsu K (2004). „Zespół pęknięcia Nijmegen i naprawa pęknięć podwójnej nici DNA przez kompleks NBS1”. adw. Biofiza . 38 : 65–80. doi : 10.1016/S0065-227X(04)80076-5 . PMID 15493328 .
- Zhang Y, Zhou J, Lim CU (2006). „Rola NBS1 w naprawie pęknięć podwójnej nici DNA, stabilności telomerów i kontroli punktu kontrolnego cyklu komórkowego” . Rozdz . komórki 16 (1): 45–54. doi : 10.1038/sj.cr.7310007 . PMID 16467875 .
Linki zewnętrzne
- Wpis GeneReviews/NCBI/NIH/UW na temat zespołu złamania Nijmegen
- nibryna + białko + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)