Ochronna autoimmunizacja

Ochronna autoimmunizacja to stan, w którym komórki nabytego układu odpornościowego przyczyniają się do utrzymania funkcjonalnej integralności tkanki lub ułatwiają jej naprawę po urazie. Termin „autoimmunizacja ochronna” został wymyślony przez prof. Michała Schwartza z Instytutu Nauki Weizmanna (Izrael), którego pionierskie badania jako pierwsze wykazały, że autoimmunologiczne limfocyty T mogą odgrywać korzystną rolę w naprawie po uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Większość badań nad zjawiskiem autoimmunizacji ochronnej przeprowadzono w warunkach eksperymentalnych różnych patologii OUN, a zatem mieści się to w dyscyplinie naukowej neuroimmunologii .

Tło

Adaptacyjny układ odpornościowy składa się głównie z limfocytów T i B , które mogą reagować na określone antygeny , a następnie nabywać pamięć immunologiczną. Aktywność odporności nabytej jest niezwykle ważna dla obrony gospodarza przed patogenami. Komórki odporności nabytej, które reagują na własne antygeny, nazywane są „komórkami autoimmunologicznymi”. Autoimmunizacja , aktywność komórek autoimmunologicznych, jest ogólnie rozpatrywana w kontekście choroby autoimmunologicznej — stanu patologicznego wywołanego przez przytłaczającą aktywność komórek autoimmunologicznych. Jedną z cech odporności jest zdolność do przenoszenia znacznej ilości limfocytów lub przeciwciał z jednego zwierzęcia na drugie w sposób, który skutkuje odpornością na określony patogen (transfer adaptacyjny). Podobnie choroby autoimmunologiczne można wywołać eksperymentalnie przez adaptacyjne przeniesienie komórek autoimmunologicznych lub przeciwciał ze zwierzęcia cierpiącego na chorobę autoimmunologiczną do zdrowego zwierzęcia. W przełomowym badaniu z 1999 roku Schwartz i współpracownicy wykazali, że te same autoimmunologiczne limfocyty T, które mogą powodować eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE, powszechny model stwardnienia rozsianego) może być również wykorzystane do ochrony uszkodzonej tkanki OUN przed wtórną degeneracją po urazie. Eksperyment wykazał, że po częściowym zmiażdżeniu nerwu wzrokowego szczurom wstrzyknięto aktywowane limfocyty T, które są specyficzne dla zasadowego białka mieliny. (MBP, powszechne białko w OUN) zachowało 3-krotnie więcej komórek zwojowych siatkówki z funkcjonalnie nienaruszonymi aksonami niż szczury, którym wstrzyknięto aktywowane komórki T specyficzne dla innych (kontrolnych) antygenów. Odkrycia te wskazują, że przynajmniej w pewnych okolicznościach aktywność autoimmunologiczna może wywierać korzystny wpływ, chroniąc uszkodzone neurony przed rozprzestrzenianiem się uszkodzeń. Dodatkowa praca grupy Schwartza wykazała, że ochronna autoimmunizacja jest naturalnie występującym zjawiskiem fizjologicznym, które ma miejsce spontanicznie po urazie OUN. Zmutowane myszy pozbawione komórek T (takie jak SCID i nagie) oraz myszy pozbawione komórek T, które mogą rozpoznawać antygeny OUN, wykazują obniżony poziom przeżywalności neuronów po uszkodzeniu OUN w porównaniu z normalnymi (typu dzikiego) myszami. Z drugiej strony myszy, które zostały zmodyfikowane genetycznie tak, że większość ich komórek T rozpoznaje antygen OUN - takie jak myszy transgeniczne z nadekspresją receptora komórek T (TcR) dla MBP - wykazują podwyższone wskaźniki przeżycia neuronów po uszkodzeniu OUN. Eksperymenty przeprowadzone na modelach zwierzęcych urazu rdzenia kręgowego , uszkodzenia mózgu, jaskry , udaru mózgu , zwyrodnienie neuronu ruchowego, choroba Parkinsona i choroba Alzheimera, wykazały znaczenie komórek odpornościowych, a w szczególności komórek T, które rozpoznają antygeny OUN, w promowaniu przeżycia neuronów i przywracania funkcji po ostrych i przewlekłych stanach neurodegeneracyjnych. Wykazano również, że limfocyty T, które rozpoznają antygeny OUN, są ważne dla utrzymania funkcjonalnej integralności dorosłego OUN w normalnych, niepatologicznych warunkach. Myszy z niedoborem odporności i myszy pozbawione komórek T rozpoznających antygeny mózgowe wykazują upośledzenie uczenia się przestrzennego i pamięci oraz mają obniżony poziom odnowy komórek w hipokampie i strefa podkomorowa (struktury mózgu, w których zachodzi neurogeneza w dorosłym mózgu).

Mechanizm akcji

Odpowiedź immunologiczna, która ma miejsce po uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego, wywołuje kaskadę zdarzeń molekularnych i komórkowych, które mogą ostatecznie wpłynąć na regenerację funkcjonalną organizmu. Bezpośrednio po urazie OUN dochodzi do miejscowej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. W tej odpowiedzi pośredniczą głównie mikrogleju , populacja komórek odpornościowych rezydujących w OUN, które mogą działać jako fagocyty, oraz komórki prezentujące antygen . Komórki pomocnicze T CD4+ , które zostały specyficznie aktywowane przez antygeny związane ze zmianą chorobową, docierają do miejsca uszkodzenia i lokalnie oddziałują z komórkami mikrogleju i innymi komórkami prezentującymi antygen pochodzącymi z krwi (np. komórki dendrytyczne ). Lokalne właściwości komórek prezentujących antygen (tj. poziomy kompleksów MHC-II-antygen własny i rodzaj cząsteczek kostymulujących) decydują o profilu późniejszej odpowiedzi limfocytów T. Interakcja między komórkami T a mikroglejem/komórkami dendrytycznymi prowadzi do produkcji zestawu cytokin zapalnych (takie jak interferon gamma) i chemokiny (białka chemoatraktantowe), które z kolei koordynują następujący proces naprawy, w którym uczestniczy wiele typów komórek. Komórki mikrogleju i szpiku rekrutowane z krążącej krwi ograniczają rozprzestrzenianie się uszkodzeń poprzez buforowanie nadmiernych poziomów toksycznych związków własnych (takich jak glutaminian neuroprzekaźnika) oraz poprzez wytwarzanie czynników wzrostu (takich jak insulinopodobny czynnik wzrostu-1 ), które zapobiegają neuronalnym śmierć i indukują ponowny wzrost aksonów. Ponadto chemokiny wytwarzane w miejscu uszkodzenia przyciągają endogenne komórki macierzyste lub progenitorowe które mogą dodatkowo przyczynić się do naprawy, zapewniając źródło nowych neuronów i komórek glejowych oraz ograniczając lokalną odpowiedź immunologiczną.

Mechanizm, dzięki któremu ochronna autoimmunizacja utrzymuje funkcjonalną integralność mózgu w warunkach nie powodujących uszkodzeń, wciąż nie jest znany. Jeden model sugeruje, że autoimmunologiczne komórki T specyficzne dla OUN, które stale krążą w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), oddziałują z okołonaczyniowymi komórkami dendrytycznymi, które znajdują się w splocie naczyniówkowym i oponach mózgowych. Cytokiny i czynniki wzrostu wydzielane do płynu mózgowo-rdzeniowego przez limfocyty T i komórki dendrytyczne następnie dyfundują do miąższu nerwowego, gdzie lokalnie wpływają na neurony, komórki glejowe i komórki macierzyste. Z modelu tego wynika, że poziom prezentacji antygenu (tj. ilość kompleksów MHC-II-antygen własny) służy jako wskaźnik poziomu aktywności immunologicznej wymaganej do utrzymania nieuszkodzonego mózgu.

Rozporządzenie

O wyniku aktywności autoimmunologicznej decyduje kilka czynników, a mianowicie: intensywność, lokalizacja i czas trwania odpowiedzi autoimmunologicznej. Aby odpowiedź autoimmunologiczna była korzystna, jej intensywność, czas trwania i miejsce działania muszą być ściśle regulowane. Chociaż autoimmunologiczne limfocyty T występują u wszystkich zdrowych osób, stosunkowo niewielka część populacji rozwija choroby autoimmunologiczne. Wynika to z różnych mechanizmów, które stale regulują aktywność komórek autoimmunologicznych. Jednym z najważniejszych autoimmunologicznych mechanizmów regulacyjnych jest subpopulacja limfocytów T zwana regulatorowymi komórkami T (wcześniej znane jako „supresorowe limfocyty T”), które ograniczają aktywność autoimmunologiczną. Eksperymenty na modelach zwierzęcych uszkodzenia OUN wykazały, że wyczerpanie regulatorowych komórek T umożliwia wzmocnioną neuroprotekcyjną odpowiedź autoimmunologiczną po urazie. Co jednak ważne, taka eksperymentalna manipulacja może jednocześnie zwiększyć podatność na rozwój choroby autoimmunologicznej. W pewnych warunkach początkowo ochronna odpowiedź autoimmunologiczna może osiągnąć punkt krytyczny, po którym będzie miała szkodliwy wpływ na tkankę, a nawet może rozwinąć się w chorobę autoimmunologiczną. Zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe (takie jak infekcja) mogą leżeć u podstaw takiego przejścia od neuroprotekcyjnej odpowiedzi autoimmunologicznej do przytłaczającej i szkodliwej choroby autoimmunologicznej.

Inne typy komórek, takie jak komórki B, a nawet progenitorowe komórki nerwowe, mogą promować regulację odpowiedzi immunologicznej w OUN. Komórki macierzyste i progenitorowe są zwykle uważane za potencjalne źródło nowo zróżnicowanych komórek, ale ostatnio komórki macierzyste i progenitorowe zostały również uznane za ich zdolność do modulowania aktywności immunologicznej. Eksperymenty wykazały, że wstrzyknięcie progenitorowych komórek nerwowych do komór mózgu może modulować odpowiedź immunologiczną zachodzącą w wielu ogniskach zapalnych w mysim modelu stwardnienia rozsianego lub w jednym miejscu w uszkodzonym rdzeniu kręgowym.

Implikacje terapeutyczne

Koncepcja ochronnej autoimmunizacji jest stosunkowo nowa i została przyćmiona przez historyczny, a jednak dominujący pogląd na autoimmunizację jako czynnik niszczący. Sceptycyzm wobec ochronnej autoimmunizacji był dodatkowo podsycany przez ogólną koncepcję OUN jako uprzywilejowanego układu odpornościowego, w którym aktywność komórek odpornościowych obserwuje się tylko w warunkach patologicznych. Niemniej jednak badania przeprowadzone w ciągu ostatniej dekady wykazały, że układ odpornościowy ma zdolność koordynowania wielu korzystnych efektów w OUN dorosłego zarówno w warunkach normalnych, jak i patologicznych. Efekty te rozciągają się od poziomu molekularnego (produkcja czynnika wzrostu, buforowanie toksycznych związków własnych), poprzez poziom komórkowy (indukcja odrastania aksonów i neurogenezy), aż po poziom behawioralny (utrzymanie pamięci przestrzennej).

Eksperymentalnie zastosowano kilka podejść w celu wykorzystania naturalnie występującej aktywności komórek odpornościowych w patologiach OUN. Oto kluczowe przykłady:

1. Szczepienie terapeutyczne : To podejście wykorzystuje powszechną manipulację immunologiczną. Zaszczepienie antygenem związanym z patologią, w tym przypadku miejscem urazu, wywołuje aktywację i proliferację limfocytów, które mogą specyficznie reagować na zastosowany antygen. W celach terapeutycznych szczepienie antygenem związanym z miejscem urazu (na przykład peptydami pochodzącymi z białek mieliny) jest problematyczne, ponieważ niesie ze sobą ryzyko wywołania u osób podatnych na choroby autoimmunologiczne przytłaczającej odpowiedzi zapalnej, która jest szkodliwa dla powrotu do zdrowia . Aby obejść ten problem, badacze stosują agonistów o niższym powinowactwie (określanych jako „zmodyfikowane ligandy peptydowe”), które indukują słabszą odpowiedź immunologiczną. Eksperymenty na modelach zwierzęcych uszkodzenia rdzenia kręgowego ujawniły, że zastosowanie takich zmienionych ligandów peptydowych jest skuteczne w promowaniu powrotu do funkcji bez ryzyka wywołania szkodliwej odpowiedzi autoimmunologicznej.

2. Zmiana aktywności limfocytów T regulatorowych: Tłumienie aktywności limfocytów T regulatorowych po urazie może pozwolić na silniejszą odpowiedź autoimmunologiczną. W celach terapeutycznych samo usunięcie regulatorowych komórek T jest ponownie wysoce problematyczne, ponieważ zwiększa ryzyko wywołania chorób autoimmunologicznych. Przezwyciężenie tego ograniczenia jest możliwe przy użyciu środków, które przejściowo hamują aktywność regulatorowych komórek T. Taki środek był z powodzeniem stosowany w zwierzęcym modelu udaru niedokrwiennego, gdzie leczone zwierzęta wykazywały lepszą regenerację neurologiczną w porównaniu ze zwierzętami nieleczonymi.

Zobacz też

Dalsza lektura

Suplement dotyczący autoimmunizacji z natury [1]
Skoncentruj się na autoimmunizacji przez Nature Immunology [2]

Linki zewnętrzne