Ciężki złożony niedobór odporności

Ciężki złożony niedobór odporności
Inne nazwy Alimfocytoza , zespół Glanzmanna-Rinikera , ciężki mieszany zespół niedoboru odporności i limfoplazja grasicy
David Vetter, a child born in 1971 with severe combined immunodeficiency (SCID).
David Vetter , dziecko urodzone w 1971 roku z ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID).
Specjalność Immunologia Edit this on Wikidata
Leczenie Przeszczep szpiku kostnego i profilaktyka zakażeń
Lek IVIG, terapia genowa
Częstotliwość 1 na 50 000 do 100 000 (forma połączona z X)

Ciężki złożony niedobór odporności ( SCID ), znany również jako agammaglobulinemia typu szwajcarskiego , jest rzadką chorobą genetyczną charakteryzującą się zaburzeniami rozwoju funkcjonalnych limfocytów T i B spowodowanymi licznymi mutacjami genetycznymi, które skutkują różnymi obrazami klinicznymi. SCID obejmuje wadliwą odpowiedź przeciwciał z powodu bezpośredniego zaangażowania limfocytów B lub nieprawidłowej aktywacji limfocytów B z powodu niefunkcjonalnych komórek pomocniczych T . W konsekwencji oba „ramiona” (komórki B i komórki T) adaptacyjnego układu odpornościowego są upośledzone z powodu defektu jednego z kilku możliwych genów . SCID jest najcięższą postacią pierwotnych niedoborów odporności , a obecnie znanych jest co najmniej dziewięć różnych genów, w których mutacje prowadzą do postaci SCID. Znana jest również jako choroba bubble boy i bubble baby , ponieważ jej ofiary są niezwykle podatne na choroby zakaźne , a niektóre z nich, jak David Vetter , zasłynęły z życia w sterylnym środowisku. SCID jest wynikiem tak osłabionego układu odpornościowego, że uważa się go za prawie nieobecny.

Pacjenci z SCID są zwykle dotknięci ciężkimi infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi we wczesnym okresie życia i często mają śródmiąższową chorobę płuc, przewlekłą biegunkę i brak rozwoju. Często występują infekcje ucha , nawracające zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (wcześniej carinii ) i obfita kandydoza jamy ustnej. Te dzieci, jeśli nie są leczone, zwykle umierają w ciągu jednego roku z powodu ciężkich, nawracających infekcji, chyba że przeszły pomyślnie przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub terapię genową w badaniach klinicznych.

Klasyfikacja

Typ Opis
Ciężki złożony niedobór odporności sprzężony z chromosomem X Większość przypadków SCID jest spowodowana mutacjami w genie IL2RG kodującym wspólny łańcuch gamma (γc ) (CD132), białko wspólne dla receptorów dla interleukin IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 i IL-21
. Te interleukiny i ich receptory biorą udział w rozwoju i różnicowaniu komórek T i B. Ponieważ wspólny łańcuch gamma jest wspólny dla wielu receptorów interleukiny, mutacje prowadzące do niefunkcjonalnego wspólnego łańcucha gamma powodują rozległe defekty w sygnalizacji interleukiny. Rezultatem jest niemal całkowita niezdolność do rozwoju i funkcjonowania układu odpornościowego, z niskimi lub nieobecnymi limfocytami T i komórkami NK oraz niefunkcjonalnymi limfocytami B. Wspólny łańcuch gamma jest kodowany przez gen receptora IL-2 gamma lub IL-2Rγ, który znajduje się na chromosomie X. Z tego powodu niedobór odporności spowodowany mutacjami w IL-2Rγ jest znany jako ciężki złożony niedobór odporności sprzężony z chromosomem X. Warunek jest dziedziczony w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X.
Niedobór deaminazy adenozyny Druga najczęstsza postać SCID po X-SCID jest spowodowana wadliwym enzymem, deaminazą adenozynową (ADA), niezbędną do rozkładu puryn . Brak ADA powoduje akumulację dATP. Metabolit ten hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej , enzymu, który redukuje rybonukleotydy w celu wytworzenia dezoksyrybonukleotydów. Skuteczność układu odpornościowego zależy od proliferacji limfocytów, a tym samym od syntezy dNTP. Bez funkcjonalnej reduktazy rybonukleotydowej proliferacja limfocytów jest hamowana, a układ odpornościowy jest osłabiony.
Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych Autosomalne recesywne zaburzenie obejmujące mutacje genu fosforylazy nukleozydów purynowych (PNP). PNP jest kluczowym enzymem w szlaku odzyskiwania puryn. Upośledzenie tego enzymu powoduje podwyższone dGTP , co skutkuje toksycznością i niedoborem limfocytów T.
Dysgenezja siatkowata Niezdolność prekursorów granulocytów do tworzenia granulek wtórna do nieprawidłowego działania mitochondrialnej kinazy adenylanowej 2 (AK2).
Zespół Omenna
Wytwarzanie immunoglobulin wymaga enzymów rekombinazy pochodzących z genów aktywujących rekombinację RAG-1 i RAG-2 . Enzymy te biorą udział w pierwszym etapie rekombinacji V(D)J , procesie, w którym segmenty komórki B lub DNA komórki T są rearanżowane w celu utworzenia nowego receptora komórki T lub receptora komórki B (a w obudowa komórki, matryca dla przeciwciał). Pewne mutacje genów RAG-1 lub RAG-2 zapobiegają rekombinacji V(D)J , powodując SCID.
Zespół nagich limfocytów Typ 1: MHC klasy I nie ulega ekspresji na powierzchni komórki. Wada jest spowodowana wadliwymi TAP , a nie białkiem MHC-I.

Typ 2: MHC klasy II nie ulega ekspresji na powierzchni komórek wszystkich komórek prezentujących antygen . Autosomalny recesywny. Zmieniają się białka regulatorowe genu MHC-II, a nie samo białko MHC-II.

JAK3 Kinaza janusowa-3 (JAK3) jest enzymem, który pośredniczy w transdukcji poniżej sygnału γc . Mutacja jego genu powoduje SCID.
DCLRE1C DCLRE1C „Artemis” to gen wymagany do naprawy DNA i rekombinacji V(D)J. Recesywna mutacja powodująca utratę funkcji wykazała, że ​​populacja Navajo i Apache powoduje SCID i nietolerancję promieniowania.

Diagnoza

Wczesna diagnoza SCID jest zwykle trudna ze względu na konieczność stosowania zaawansowanych technik przesiewowych. Kilka objawów może wskazywać na możliwość SCID u dziecka, takich jak historia śmierci niemowląt w rodzinie, przewlekły kaszel, hiperrozdęcie płuc i uporczywe infekcje. Pełną limfocytów we krwi uważa się często za wiarygodną metodę diagnozowania SCID, ale wyższa liczba limfocytów w dzieciństwie może wpływać na wyniki. Diagnoza kliniczna oparta na wadach genetycznych jest również możliwą procedurą diagnostyczną, która została wdrożona w Wielkiej Brytanii.

Niektóre SCID można wykryć poprzez sekwencjonowanie DNA płodu, jeśli istnieje znana historia choroby. W przeciwnym razie SCID jest diagnozowany dopiero w wieku około sześciu miesięcy, na co zwykle wskazują nawracające infekcje. przeciwciał matki przez pierwsze kilka tygodni życia, a dzieci z SCID wyglądają normalnie. [ potrzebne źródło ]

Badanie przesiewowe noworodków

W kilku krajach wszystkie noworodki są badane pod kątem SCID w ramach rutynowych badań przesiewowych noworodków . Wszystkie stany w USA przeprowadzają badania przesiewowe w kierunku SCID u noworodków przy użyciu czasie rzeczywistym do pomiaru stężenia kręgów wycięcia receptora limfocytów T. Wielka Brytania zamierza wprowadzić badania przesiewowe noworodków w kierunku SCID we wrześniu 2021 r.

Leczenie

Najczęstszym sposobem leczenia SCID jest przeszczep szpiku kostnego , który okazał się bardzo skuteczny przy użyciu dopasowanego spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy lub częściowo dopasowanego dawcy, którym byłby którykolwiek z rodziców. W połowie dopasowany typ przeszczepu nazywany jest haploidentycznym. Haploidentyczne przeszczepy szpiku kostnego wymagają, aby szpik dawcy został pozbawiony wszystkich dojrzałych komórek T, aby uniknąć wystąpienia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). W konsekwencji rozwój funkcjonalnego układu odpornościowego u pacjenta, który otrzymuje haploidentyczny przeszczep szpiku kostnego, trwa dłużej niż u pacjenta otrzymującego dopasowany przeszczep. Pierwszym zgłoszonym przypadkiem udanego przeszczepu było hiszpańskie dziecko, które zostało internowane w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w 1982 roku w Nowym Jorku. David Vetter , oryginalny „bąbelkowy chłopiec”, również miał jedną z pierwszych transplantacji, ale ostatecznie zmarł z powodu nieekranowanego wirusa Epstein-Barr (testy nie były wówczas dostępne) w jego nowo przeszczepionym szpiku kostnym od jego siostry, niezrównanego dawcy szpiku kostnego. Obecnie przeszczepy wykonywane w pierwszych trzech miesiącach życia mają wysoki wskaźnik powodzenia. Lekarze odnieśli również pewne sukcesy w in utero dokonywanych przed urodzeniem dziecka, a także przy użyciu bogatej w komórki macierzyste krwi pępowinowej. Przeszczepy in utero pozwalają płodowi rozwinąć funkcjonalny układ odpornościowy w sterylnym środowisku macicy; jednak powikłania, takie jak GVHD, byłyby trudne do wykrycia lub leczenia, gdyby wystąpiły.

Niedawno podjęto próbę terapii genowej jako alternatywy dla przeszczepu szpiku kostnego. Transdukcja brakującego genu do hematopoetycznych komórek macierzystych przy użyciu wektorów wirusowych jest testowany w ADA SCID i X-linked SCID. W 1990 roku czteroletnia Ashanthi DeSilva jako pierwsza pacjentka przeszła udaną terapię genową. Naukowcy pobrali próbki krwi DeSilvy, wyizolowali niektóre z jej białych krwinek i użyli retrowirusa do wstawienia do nich zdrowego genu deaminazy adenozynowej (ADA). Komórki te zostały następnie wstrzyknięte z powrotem do jej ciała i zaczęły wyrażać normalny enzym. To, wzmocnione cotygodniowymi zastrzykami ADA, skorygowało jej niedobór. Jednak jednoczesne leczenie zastrzykami ADA może osłabić powodzenie terapii genowej, ponieważ transdukowane komórki nie będą miały selektywnej przewagi w proliferacji, jeśli komórki nietransdukowane mogą przeżyć w obecności wstrzykniętej ADA.

David Vetter wewnątrz swojej ochronnej „bańki”.

W 2000 r. „sukces” terapii genowej zaowocował pacjentami z SCID z funkcjonalnym układem odpornościowym. Badania te przerwano, gdy odkryto, że u dwóch z dziesięciu pacjentów w jednym badaniu rozwinęła się białaczka będąca wynikiem wstawienia retrowirusa przenoszącego gen w pobliżu onkogenu . . W 2007 roku u czterech z dziesięciu pacjentów rozwinęła się białaczka. Prace mające na celu ulepszenie terapii genowej koncentrują się obecnie na modyfikacji wektora wirusowego w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa onkogenezy i wykorzystaniu nukleaz palca cynkowego do dalszej docelowej insercji genu. Nie zaobserwowano jeszcze żadnych przypadków białaczki w badaniach ADA-SCID, które nie obejmują gamma c , który może być onkogenny, gdy jest wyrażany przez retrowirusa .

Od leczenia Ashanthi DeSilvy w 1990 roku, które jest uważane za pierwszy sukces terapii genowej , do 2014 roku około 60 pacjentów było leczonych z powodu ADA-SCID lub X-SCID przy użyciu wektorów retrowirusów, ale jak wcześniej wspomniano, występowanie przypadków rozwijających się białaczki wymusiło wprowadzenie zmian w celu poprawy bezpieczeństwo, ostatnio w 2019 roku nowa metoda wykorzystująca zmienioną wersję wirusa HIV jako lentiwirusa wektor stwierdzono w leczeniu 8 dzieci z X-SCID, a w 2021 roku tą samą metodą zastosowano u 50 dzieci z ADA-SCID uzyskując wynik pozytywny u 48 z nich.

Istnieją również pewne nielecznicze metody leczenia SCID. Izolacja odwrócona polega na zastosowaniu laminarnego przepływu powietrza i barier mechanicznych (w celu uniknięcia kontaktu fizycznego z innymi osobami) w celu odizolowania pacjenta od wszelkich szkodliwych patogenów obecnych w środowisku zewnętrznym. Leczeniem nieleczniczym pacjentów z ADA-SCID jest enzymatyczna terapia zastępcza, w której pacjentowi wstrzykiwana jest deaminaza adenozyny sprzężona z glikolem polietylenowym (PEG-ADA), która metabolizuje toksyczne substraty enzymu ADA i zapobiega ich kumulacji. Leczenie PEG-ADA może być stosowane w celu przywrócenia funkcji limfocytów T w krótkim czasie, wystarczającym do usunięcia wszelkich istniejących infekcji przed przystąpieniem do leczenia leczniczego, takiego jak przeszczep szpiku kostnego.

Epidemiologia

Najczęściej cytowana liczba dotycząca częstości występowania SCID wynosi około 1 na 100 000 urodzeń, chociaż niektórzy uważają to za niedoszacowanie rzeczywistej częstości występowania; niektóre szacunki przewidują, że wskaźnik rozpowszechnienia wynosi nawet 1 na 50 000 żywych urodzeń. Liczba około 1 na 65 000 żywych urodzeń została zgłoszona w Australii .

Ze względu na szczególny genetyczny charakter SCID, większą częstość występowania można znaleźć w niektórych regionach i związanych z nimi kulturach, w których występują wyższe wskaźniki kojarzenia spokrewnionych. Badanie marokańskie wykazało, że spokrewnione rodzicielstwo zaobserwowano w 75% rodzin marokańskich pacjentów z SCID.

Ostatnie badania wskazują, że jedno na 2500 dzieci w populacji Navajo dziedziczy ciężki złożony niedobór odporności. Ten stan jest istotną przyczyną chorób i śmierci wśród dzieci Navajo . Trwające badania ujawniają podobny wzorzec genetyczny wśród spokrewnionych Apaczów .

SCID u zwierząt

Główny artykuł: Ciężki złożony niedobór odporności (poza człowiekiem)

Myszy SCID były i nadal są wykorzystywane w badaniach nad chorobami, szczepionkami i przeszczepami; zwłaszcza jako modele zwierzęce do testowania bezpieczeństwa nowych szczepionek lub środków terapeutycznych u osób z osłabionym układem odpornościowym.

Gen recesywny z objawami klinicznymi zbliżonymi do ludzkiego dotyka konia arabskiego . U koni stan ten pozostaje chorobą śmiertelną, ponieważ zwierzę nieuchronnie zapada na infekcję oportunistyczną w ciągu pierwszych czterech do sześciu miesięcy życia. Jednak nosicieli, którzy sami nie są dotknięci chorobą, można wykryć za pomocą DNA . W ten sposób ostrożne praktyki hodowlane mogą uniknąć ryzyka urodzenia dotkniętego chorobą źrebaka .

Innym zwierzęciem z dobrze scharakteryzowaną patologią SCID jest pies. Istnieją dwie znane formy, sprzężony z chromosomem X SCID u bassetów , który ma podobną ontologię do X-SCID u ludzi oraz postać autosomalna recesywna obserwowana w jednej linii Jack Russell Terrierów , która jest podobna do SCID u koni arabskich i myszy.

Myszy SCID służą również jako użyteczny model zwierzęcy w badaniu ludzkiego układu odpornościowego i jego interakcji z chorobami, infekcjami i rakiem. Na przykład normalne szczepy myszy można napromieniować śmiertelnie, zabijając wszystkie szybko dzielące się komórki. Myszy te otrzymują następnie przeszczep szpiku kostnego od dawców SCID, co umożliwia wszczepienie ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC). Metodę tę można zastosować do badania, czy myszy pozbawione komórek T mogą przeprowadzać hematopoezę po otrzymaniu ludzkich PBMC.

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Severe_combined_immunodeficiency&oldid=1142769379 ”