Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia
Specjalność	Hematologia

Hipogammaglobulinemia to problem z układem odpornościowym, w którym we krwi nie jest wytwarzana wystarczająca ilość globulin gamma (stąd hipo- + gamma + globulina + -emia ). Powoduje to niższą przeciwciał , co upośledza układ odpornościowy , zwiększając ryzyko infekcji. Hipogammaglobulinemia może wynikać z różnych pierwotnych defektów genetycznych układu odpornościowego, takich jak pospolity zmienny niedobór odporności lub może być spowodowane efektami wtórnymi, takimi jak leki, rak krwi lub złe odżywianie lub utrata gamma globulin w moczu, jak w przypadku nieselektywnego białkomoczu kłębuszkowego. Pacjenci z hipogammaglobulinemią mają osłabioną funkcję immunologiczną; ważne względy obejmują unikanie stosowania żywych szczepionek i podejmowanie środków ostrożności podczas podróży do regionów, w których występują choroby endemiczne lub złe warunki sanitarne, takie jak przyjmowanie szczepień, przyjmowanie antybiotyków za granicą, picie wyłącznie bezpiecznej lub przegotowanej wody, zorganizowanie odpowiedniej opieki medycznej przed podróżą oraz zapewnienie kontynuacja wszelkich potrzebnych infuzji immunoglobulin.

typy

Poniżej wymieniono typy „agammaglobulinemii” skatalogowane w OMIM. Hipogammaglobulinemia może mieć inne typy; patrz sekcje „Przyczyny” i „Etymologia” poniżej.

Typ	OMIM	Gen
WZA1	601495	IGHM
WZA2	613500	IGLL1
WZA3	613501	CD79A
WZA4	613502	BLNK
WZA5	613506	LRRC8A
WZA6	612692	CD79B

Objawy i oznaki

Cechą charakterystyczną hipogammaglobulinemii jest zwykle historia kliniczna nawracających, przewlekłych lub nietypowych infekcji. Infekcje te obejmują między innymi: zapalenie oskrzeli , infekcje ucha , zapalenie opon mózgowych , zapalenie płuc , infekcje zatok i infekcje skóry . Takie infekcje mogą potencjalnie uszkodzić narządy, prowadząc do poważnych powikłań. Inne objawy hipogammaglobulinemii obejmują przewlekłą biegunkę i powikłania po otrzymaniu żywych szczepionek. Niektóre objawy przewlekłego uszkodzenia mogą być związane z nawracającymi infekcjami. Na przykład duszność , przewlekły kaszel i odkrztuszanie plwociny mogą wskazywać na obecność rozstrzeni oskrzeli . Ból zatok, wydzielina z nosa i wyciek z nosa mogą wskazywać na obecność przewlekłego zapalenia zatok . Biegunka i stolce tłuszczowe mogą wskazywać na złe wchłanianie . Innym objawem, który może wystąpić u pacjentów, jest plamistość skóry, szczególnie widoczna powyżej talii, na ramionach, szyi iw górnej części klatki piersiowej, jednak może wystąpić w dowolnym miejscu na skórze.

Niemowlęta z przejściową hipogammaglobulinemią (THI) zwykle stają się objawowe od 6 do 12 miesięcy po urodzeniu, przy czym objawy zwykle obejmują częste infekcje ucha, zatok i płuc. Inne objawy to infekcje dróg oddechowych , alergie pokarmowe , egzema , infekcje dróg moczowych i infekcje jelitowe.

Powoduje

Hipogammaglobulinemia może być spowodowana pierwotnym lub wtórnym niedoborem odporności. Pierwotne niedobory odporności są spowodowane mutacją lub serią mutacji w genomie. Na przykład badanie z 2012 roku wykazało, że złożona heterozygotyczna szkodliwa mutacja w genie CD21 jest związana z hipogammaglobulinemią. Analiza genetyczna wykazała, że ​​pacjent był heterozygotą pod względem CD21, z allelem odziedziczonym po ojcu (również dzielony z jedną siostrą) mający przerwane miejsce dawcy splicingu w eksonie 6, podczas gdy allel odziedziczony po matce miał mutację skutkującą przedwczesnym kodonem stop w eksonie 13. Żadna mutacja nie została znaleziona u 100 zdrowych osób kontrolnych, co wskazuje na rzadkość mutacje. W sumie zidentyfikowano około 300 różnych genów, które odpowiadają za różne formy pierwotnego niedoboru odporności (PID). Te różne formy mogą wpływać na różne części układu odpornościowego, w tym na produkcję immunoglobulin. Pierwotne niedobory odporności zwykle mają kilkuletnie opóźnienie między początkowym obrazem klinicznym a diagnozą. Niektóre pierwotne niedobory odporności obejmują ataksję-teleangiektazję (AT), autosomalną recesywną agammaglobulinemię (ARA), pospolity zmienny niedobór odporności (CVID), zespoły hiper-IgM , niedobór podklasy IgG, izolowane niedobory immunoglobulin innych niż IgG, ciężki złożony niedobór odporności (SCID), swoiste niedobór przeciwciał (SAD), Zespół Wiskotta-Aldricha lub agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X. CVID jest najczęstszą postacią pierwotnego niedoboru odporności. SCID jest traktowany jako nagły wypadek medyczny, a podejrzewane przypadki wymagają natychmiastowego skierowania do ośrodka specjalistycznego w celu postawienia diagnozy i leczenia. Częściej hipogammaglobulinemia rozwija się w wyniku innego stanu, który nazywa się wtórnym lub nabytym niedoborem odporności. Należą do nich nowotwory krwi, takie jak przewlekła białaczka limfocytowa (CLL), chłoniak lub szpiczak , HIV , zespół nerczycowy , złe odżywianie, enteropatia z utratą białka , przeszczep narządu lub radioterapia . Obejmuje to również leki, które mogą powodować hipogammaglobulinemię, takie jak kortykosteroidy , leki chemioterapeutyczne lub leki przeciwdrgawkowe .

Ekranizacja

Badania przesiewowe poziomów immunoglobulin u krewnych pacjentów z CVID i IgA wskazują, że wskaźnik dziedziczenia rodzinnego wynosi od 10% do 20%. W przypadkach, gdy nosicielka takiej mutacji chciałaby mieć dzieci, zaproponowano preimplantacyjną diagnostykę genetyczną (PGD). PGD ​​definiuje się jako badanie zarodków lub oocytów w stadium przedimplantacyjnym pod kątem wad genetycznych. Wymaga zapłodnienia in vitro , biopsji zarodka i fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ lub reakcji łańcuchowej polimerazy na pojedynczej komórce, co czyni procedurę złożoną. Chociaż niektórzy kwestionują etyczność takiej sztucznej selekcji, jest ona ogólnie postrzegana jako ważna alternatywa dla diagnostyki prenatalnej. Profilaktyka wtórnych niedoborów odporności polega na uważnym monitorowaniu pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju hipogammaglobulinemii. Wiąże się to z pomiarem poziomu immunoglobulin u pacjentów z nowotworami hematologicznymi lub otrzymujących chemioterapię lub terapię immunosupresyjną, taką jak rytuksymab .

Leczenie

Protokoły dla różnych form pierwotnego niedoboru odporności znacznie się różnią. Celem zabiegów realizowanych przez specjalistyczne ośrodki jest zazwyczaj zmniejszenie ryzyka powikłań. Jedną z metod leczenia jest pozajelitowe podawanie globulin gamma, co miesiąc dożylnie , podskórnie lub ostatnio, przez cotygodniową samodzielną iniekcję podskórną . W obu przypadkach łagodne reakcje alergiczne są powszechne i zwykle można je opanować za pomocą doustnej difenhydraminy . Dowody porównujące zastąpienie immunoglobulin z brakiem leczenia są ograniczone, dlatego wytyczne dotyczące leczenia pochodzą głównie z badań obserwacyjnych . Antybiotyki są również często stosowane w leczeniu. Inne standardowe formy leczenia obejmują formę enzymatycznej terapii zastępczej zwanej PEG-ADA oraz antybiotykoterapię stosowaną w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis .

Jedną z pojawiających się terapii jest przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych , który został uznany za standardowe leczenie wielu złożonych pierwotnych niedoborów odporności, w tym SCID, niedoboru CD40, niedoboru ligandu CD40 i zespołu Wiskotta-Aldricha, ale został rozszerzony na wtórne niedobory odporności w ciągu ostatnich dwóch dekad. Inną pojawiającą się terapią jest terapia genowa , która była stosowana w leczeniu SCID sprzężonego z chromosomem X, SCID spowodowanego niedoborem deaminazy adenozynowej i przewlekłej choroby ziarniniakowej .

Rokowanie

Wiadomo, że wczesne wykrycie i leczenie hipogammaglobulinemii zmniejsza częstość zachorowań i ryzyko wystąpienia długotrwałych powikłań płucnych. Dowody wskazują, że istnieje związek między osiągnięciem wyższych poziomów IgG a zmniejszoną częstością infekcji. Jeśli hipogammaglobulinemia pozostaje niewykryta i nieleczona, wyniki są na ogół złe, zwłaszcza jeśli doszło do przewlekłego uszkodzenia płuc lub rozstrzeni oskrzeli. Niestety rozpoznanie hipogammaglobulinemii jest często znacznie opóźnione.

Badania

W 2015 roku artykuł w czasopiśmie autorstwa McDermotta i in. opisali przypadek, w którym chromothripsis , zwykle katastrofalne zdarzenie, w którym chromosomy ulegają masowej delecji i rearanżacji w DNA pojedynczej komórki macierzystej, wyleczył pacjenta z zespołem WHIM , pierwotnym niedoborem odporności. WHIM jest dziedziczony autosomalnie dominująco i jest spowodowany mutacją chemokiny polegającą na wzmocnieniu funkcji receptor CXCR4. Mutacja w CXCR4 zwiększa sygnalizację, ponieważ zakłóca zwykle obecne negatywne elementy regulacyjne, tworząc przesadne funkcje receptora. Termin „WHIM” jest akronimem głównych objawów choroby: brodawek, hipogammaglobulinemii, nawracających infekcji i mielokateksji . Mielokateksja to upośledzona ucieczka dojrzałych neutrofili ze szpiku kostnego, powodująca neutropenię . Pacjenci z zespołem WHIM mają znacznie zmniejszoną liczbę limfocytów B we krwi obwodowej oraz pewną redukcję limfocytów T i monocytów we krwi obwodowej (McDermotta). Wyleczona pacjentka, oznaczona jako WHIM-09, jest białą kobietą w wieku 58 lat. Przedstawiła również swoje dwie córki, WHIM-10 (w wieku 21 lat) i WHIM-11 (w wieku 23 lat). Obie córki spełniły wszystkie kryteria kliniczne zespołu WHIM, podczas gdy WHIM-09 nie. Poinformowała, że ​​miała wiele poważnych infekcji od dzieciństwa do 38 roku życia, ale nie miała żadnej w ciągu ostatnich 20 lat. Od tego czasu nie spełniła żadnego z kryteriów zespołu WHIM, z wyjątkiem łagodnej hipogammaglobulinemii. WHIM-09 była pierwszą pacjentką opisaną z mielokateksją, „M” w zespole WHIM, a jej rodzice i rodzeństwo nie wykazywali żadnych objawów tego zespołu. Dlatego dowody są zgodne z mutacją WHIM występującą de novo u pacjentki WHIM-09, autosomalnym dominującym przejściem do dwóch z jej trzech córek oraz spontaniczną i całkowitą remisją w WHIM-09. Stanowi to pierwszy dowód na to, że chromothripsis może przynieść korzyści kliniczne, w szczególności wyleczenie choroby genetycznej. Jeśli komórka z chromothripsis umiera, jest klinicznie niewykrywalna, co utrudnia określenie prawdziwej częstotliwości jej występowania. Dlatego jest wykrywany tylko wtedy, gdy uzyska silną przewagę selekcyjną, tworząc klinicznie widoczną populację klonów niosącą ten sam wzór delecji i ułożenia. Powoduje to albo raka, albo, jeśli lokalizacja jest przypadkowa, wyleczenie choroby genetycznej, jak miało to miejsce u pacjenta WHIM-09.

Wpływ na ewolucję wirusów

Jedno badanie zmienności genomowej wirusa zapalenia wątroby typu C u pacjentów z hipogammaglobulinemią i bez niej wykazało, że pacjenci z hipogammaglobulinemią mieli mniej substytucji nukleotydów rocznie niż pacjenci z grupy kontrolnej, co sugeruje, że przy braku presji selekcyjnej spowodowanej przez układ odpornościowy częstotliwość występowanie zmienności genetycznej w głównych gatunkach wirusów jest ograniczone. Wykorzystali pięciu pacjentów kontrolnych i czterech pacjentów z CVID, szczególnie ciężką postacią hipogammaglobulinemii. Pacjenci kontrolni mieli średnią szybkość zmian nukleotydów 6,954 podstawień nukleotydów rocznie, podczas gdy pacjenci z CVID mieli 0,415 podstawień nukleotydów rocznie. Podczas gdy mutacje nadal występują u pacjentów z CVID, mają tendencję do pozostawania jako gatunek drugorzędny przy braku selekcji immunologicznej.

Terminologia

„Hipogammaglobulinemia” jest w dużej mierze synonimem „agammaglobulinemii”. Kiedy używany jest ten ostatni termin (jak w przypadku „ agammaglobulinemii sprzężonej z X ”) oznacza to, że globuliny gamma są nie tylko zredukowane, ale całkowicie nieobecne. Nowoczesne testy pozwoliły na dokładniejsze zdefiniowanie większości agammaglobulinemii jako hipogammaglobulinemii, ale rozróżnienie to zwykle nie ma znaczenia klinicznego.

„Hipogammaglobulinemia” różni się od dysgammaglobulinemii , która jest redukcją niektórych rodzajów globulin gamma , ale nie innych.

Dalsza lektura

•        Róża, Mark E .; Lang, David M. (luty 2006). „Ocena i zarządzanie hipogammaglobulinemią” . Cleveland Clinic Journal of Medicine . 73 (2): 133–144. eISSN 1939-2869 . ISSN 0891-1150 . LCCN 87640278 . OCLC 14576751 . PMID 16478038 . S2CID 21728717 . Zarchiwizowane od oryginału w dniu 5 grudnia 2021 r . Źródło 31 maja 2022 r .
• Secord, Elżbieta A.; Pansare, Milind; Seth, Divya (26 grudnia 2018). Kaliner, Michael A.; Talavera, Franciszek; Simon, Michael R. (red.). „Hipogammaglobulinemia” . Alergia i Immunologia. Medscape . WebMD . Zarchiwizowane od oryginału w dniu 22 maja 2022 r . Źródło 31 maja 2022 r .