achondroplazja
 | |
| Achondroplazja | |
|---|---|
| Jason „Wee Man” Acuña , amerykański aktor i kaskader z achondroplazją | |
| Wymowa | |
| Specjalność | Genetyka medyczna |
| Objawy | Krótkie ręce i nogi, powiększona głowa, wydatne czoło |
| Komplikacje | Infekcje ucha , hiperlordoza , ból pleców , zwężenie kanału kręgowego , wodogłowie |
| Powoduje | Genetyczne ( autosomalna dominująca mutacja w genie FGFR3 ) |
| Czynniki ryzyka | Wiek ojca |
| Metoda diagnostyczna | W oparciu o objawy, badania genetyczne , jeśli nie są pewne |
| Diagnostyka różnicowa | Hipochondroplazja , dysplazja tanatoforyczna , hipoplazja chrząstki i włosów , pseudoachondroplazja |
| Leczenie | Grupy wsparcia , terapia hormonem wzrostu , leczenie powikłań |
| Częstotliwość | 1 na 27 500 osób |
Achondroplazja jest chorobą genetyczną z autosomalnym dominującym wzorcem dziedziczenia, której podstawową cechą jest karłowatość . U osób z tą chorobą ręce i nogi są krótkie , podczas gdy tułów ma zazwyczaj normalną długość. Osoby dotknięte chorobą mają średni wzrost w wieku dorosłym 131 centymetrów (4 stopy 4 cale) dla mężczyzn i 123 centymetry (4 stopy) dla kobiet. Inne cechy mogą obejmować powiększoną głowę i wydatne czoło . Powikłania mogą obejmować bezdech senny lub nawracające infekcje ucha . Achondroplazja obejmuje dysplazję szkieletu krótkich kończyn z ciężkim złożonym niedoborem odporności .
Achondroplazja jest spowodowana mutacją w genie receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów ( FGFR3 ) , która powoduje nadaktywność tego białka . Achondroplazja powoduje upośledzenie wzrostu kości śródchrzęstnej (wzrost kości w chrząstce). Zaburzenie ma autosomalny dominujący tryb dziedziczenia, co oznacza, że do wystąpienia stanu wymagana jest tylko jedna zmutowana kopia genu. Około 80% przypadków występuje u dzieci rodziców średniego wzrostu i jest wynikiem nowej mutacji, która najczęściej powstaje jako samoistna zmiana podczas spermatogenezy . Reszta jest dziedziczona po rodzicu z tą chorobą. Ryzyko nowej mutacji wzrasta wraz z wiekiem ojca . W rodzinach z dwojgiem chorych rodziców dzieci, które odziedziczyły oba dotknięte chorobą geny, zazwyczaj umierają przed urodzeniem lub we wczesnym niemowlęctwie z powodu trudności w oddychaniu. Stan jest zwykle diagnozowany na podstawie cech klinicznych, ale może być potwierdzony badaniami genetycznymi .
Leczenie może obejmować grupy wsparcia i terapię hormonem wzrostu . Może być konieczne podjęcie działań w celu leczenia lub zapobiegania powikłaniom, takim jak otyłość , wodogłowie , obturacyjny bezdech senny , infekcje ucha środkowego lub zwężenie kanału kręgowego . Achondroplazja jest najczęstszą przyczyną karłowatości i dotyka około 1 na 27 500 osób.
Symptomy i objawy
- Nieproporcjonalny karłowatość
- Skrócenie bliższych kończyn (tzw. skrócenie kłącza )
- Krótkie palce u rąk i nóg, z „trójzębnymi dłońmi” (krótkie dłonie z krótkimi palcami i rozdzieleniem między palcem środkowym a serdecznym - przypomina trójząb w USG płodu)
- Duża głowa z wyraźnym wypukłością czołową
- Mała środkowa część twarzy ze spłaszczonym grzbietem nosa
- Kifoza kręgosłupa (krzywizna wypukła) lub lordoza (krzywizna wklęsła)
- Varus (bowleg) lub koślawość (knock kolano) deformacje
- Częste infekcje ucha (z powodu zatkania trąbki Eustachiusza ), bezdech senny ( który może być centralny lub obturacyjny ) i wodogłowie
Komplikacje
Dzieci
Dzieci z achondroplazją często mają mniejsze napięcie mięśniowe; z tego powodu często mają opóźnione chodzenie i zdolności motoryczne. Często dzieci mają skrzywione nogi, skoliozę, lordozę, artretyzm, problemy z elastycznością stawów, problemy z oddychaniem, infekcje ucha i stłoczone zęby. Problemy te można leczyć za pomocą operacji, aparatów ortodontycznych lub fizykoterapii.
Wodogłowie jest poważnym skutkiem związanym z achondroplazją u dzieci. Ten stan występuje, gdy płyn mózgowo-rdzeniowy nie jest w stanie przepływać do i z czaszki z powodu zwężenia kręgosłupa. To gromadzenie się płynu jest związane z powiększeniem głowy, wymiotami, letargiem, bólami głowy i drażliwością. Operacja przetoki jest powszechnie wykonywana w celu leczenia tego stanu, ale można również wykonać endoskopową trzecią ventriculostomię.
Dorośli ludzie
Dorośli z achondroplazją często mają problemy z otyłością i bezdechem sennym. Typowe jest również, że dorośli odczuwają drętwienie lub mrowienie w nogach z powodu ucisku nerwów.
Niektóre badania wykazały, że dorośli z achondroplazją mogą również doświadczać komplikacji psychospołecznych , zwykle związanych z niskim wzrostem.
Ciąża u kobiet z achondroplazją jest uważana za obarczoną większym ryzykiem. Kobiety z achondroplazją na ogół rodzą swoje dzieci przez cesarskie cięcie, aby zapobiec powikłaniom, które mogą wystąpić przy porodzie naturalnym. Średnia długość życia osób z achondroplazją jest o około 10 lat krótsza niż średnia.
Powoduje
Achondroplazja jest spowodowana mutacją w genie receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów ( FGFR3 ). Gen ten koduje białko zwane receptorem czynnika wzrostu fibroblastów 3, które bierze udział w produkcji kolagenu i innych składników strukturalnych w tkankach i kościach. Kiedy gen FGFR3 jest zmutowany, zakłóca to interakcję tego białka z czynnikami wzrostu, co prowadzi do komplikacji związanych z produkcją kości. Chrząstka nie jest w stanie w pełni rozwinąć się w kość, co powoduje, że osobnik jest nieproporcjonalnie niższy. [ potrzebne źródło ]
W normalnym rozwoju FGFR3 ma negatywny wpływ regulacyjny na wzrost kości. W achondroplazji zmutowana postać receptora jest konstytutywnie aktywna, co prowadzi do znacznego skrócenia kości. Efekt jest genetycznie dominujący , przy czym jedna zmutowana kopia genu FGFR3 jest wystarczająca do wywołania achondroplazji, podczas gdy dwie kopie zmutowanego genu są niezmiennie śmiertelne (recesywne letalne) przed lub wkrótce po urodzeniu (znane jako letalny allel ). Dzieje się tak z powodu niewydolności oddechowej z powodu słabo rozwiniętej klatki piersiowej. Osoba z achondroplazją ma zatem 50% szans na przekazanie karłowatości każdemu ze swoich potomków. Osoby z achondroplazją często rodzą się z rodziców, którzy nie mają tej choroby z powodu spontanicznej mutacji .
Achondroplazja może być dziedziczona przez dominację autosomalną. W parach, w których jeden z partnerów ma achondroplazję, istnieje 50% szans na przekazanie choroby dziecku w każdej ciąży. W sytuacjach, w których oboje rodziców ma achondroplazję, istnieje 50% szans, że dziecko będzie miało achondroplazję, 25% szans, że dziecko nie będzie i 25% szans, że dziecko odziedziczy gen od obojga rodziców, co spowoduje podwójną dominację i doprowadzi do poważnych lub śmiertelna dysplazja kości .
Badania wykazały, że nowe mutacje genów odpowiedzialne za achondroplazję są dziedziczone wyłącznie od ojca i występują podczas spermatogenezy ; wysunięto teorię, że plemniki niosące mutację w FGFR3 mają selektywną przewagę nad plemnikami z normalnym FGFR3. Częstość mutacji w plemnikach prowadzących do achondroplazji wzrasta proporcjonalnie do wieku ojca, a także proporcjonalnie do narażenia na promieniowanie jonizujące . Częstość występowania achondroplazji u dzieci ojców powyżej 50 roku życia wynosi 1 na 1875, w porównaniu do 1 na 15 000 w populacji ogólnej. Badania przeprowadzone przez urologa Harry'ego Fischa z Male Reproductive Center w Columbia Presbyterian Hospital w 2013 roku wykazały, że u ludzi ta wada może być dziedziczona wyłącznie po ojcu i staje się coraz bardziej prawdopodobna wraz z wiekiem ojcowskim, szczególnie u mężczyzn rozmnażających się po 35 roku życia.
Istnieją dwa inne zespoły o podłożu genetycznym podobnym do achondroplazji: hipochondroplazja i dysplazja tanatoforyczna .
Diagnoza
Achondroplazję można wykryć przed urodzeniem za pomocą ultrasonografii prenatalnej , chociaż objawy są często subtelne i niewidoczne przed 24 tygodniem ciąży. Test DNA można wykonać przed urodzeniem w celu wykrycia homozygotyczności , w której dziedziczone są dwie kopie zmutowanego genu, stan śmiertelny prowadzący do martwych urodzeń . Diagnostyka postnatalna achondroplazji jest zazwyczaj nieskomplikowana i obejmuje ocenę cech fizycznych i radiograficznych. Cechy kliniczne obejmują megalocefalię, krótkie kończyny, wydatne czoło, piersiowo-lędźwiową i hipoplazję środkowej części twarzy. Obserwuje się powikłania takie jak wady zgryzu, wodogłowie i nawracające zapalenie ucha środkowego. Ryzyko zgonu w okresie niemowlęcym jest zwiększone ze względu na prawdopodobieństwo ucisku rdzenia kręgowego z niedrożnością górnych dróg oddechowych lub bez niej. [ potrzebne źródło ]
Wyniki radiologiczne
Badanie szkieletu jest przydatne do potwierdzenia diagnozy achondroplazji. Czaszka jest duża, z wąskim otworem wielkim i stosunkowo małą podstawą czaszki. Trzon kręgów jest krótki i spłaszczony, ze stosunkowo dużą wysokością krążka międzykręgowego, a kanał kręgowy ma wrodzone zwężenie . Skrzydła biodrowe są małe i kwadratowe, z wąskim wycięciem kulszowym i poziomym dachem panewki. Rurkowate kości są krótkie i grube, z przynasadowymi oraz rozszerzającymi się i nieregularnymi płytkami wzrostu. Występuje przerost włóknisty . Ręka jest szeroka, z krótkimi śródręcza i paliczkami oraz konfiguracją trójzębu. Żebra są krótkie, zakończone miseczkami na przednich końcach. Jeśli radiograficzne nie są klasyczne, należy rozważyć poszukiwanie innego rozpoznania. Ze względu na skrajnie zdeformowaną strukturę kości, osoby z achondroplazją często mają „ podwójne stawy ”. Rozpoznanie można postawić za pomocą ultrasonografii płodu na podstawie postępującej niezgodności między krótką długością kości udowej a średnicą dwuciemieniową w zależności od wieku. Konfiguracja trójzębnej dłoni jest widoczna, gdy palce są całkowicie wyprostowane. [ potrzebne źródło ]
Inną wspólną cechą tego zespołu jest gibbus piersiowo-lędźwiowy w okresie niemowlęcym.
Leczenie
Nie jest znane lekarstwo na achondroplazję, chociaż znaleziono przyczynę mutacji w receptorze czynnika wzrostu. Chociaż jest używany przez osoby bez achondroplazji do wspomagania wzrostu, ludzki hormon wzrostu nie pomaga osobom z achondroplazją, które obejmują inny szlak hormonalny. Zwykle najlepsze efekty pojawiają się w pierwszym i drugim roku terapii. Po drugim roku terapii hormonem wzrostu korzystny wzrost kości spada, więc terapia nie jest zadowalającym leczeniem długoterminowym. Od grudnia 2020 r. leczenie achondroplazji ludzkim hormonem wzrostu zostało zatwierdzone tylko w Japonii.
Eksperymentalny lek o nazwie wosorytyd okazał się obiecujący w badaniach na ludziach trzeciego etapu, chociaż jego długoterminowe skutki są nieznane.
Wydłużenie kończyn zwiększy długość nóg i ramion osoby z achondroplazją, ale istnieje niewielki konsensus medyczny co do tej praktyki. Wiek operacji może wahać się od wczesnego dzieciństwa do dorosłości.
Badania wykazały również, że wprowadzenie rodziców dzieci z achondroplazją do grup wsparcia i rzecznictwa w momencie diagnozy może poprawić wyniki. Istnieje kilka grup rzeczników pacjentów, które wspierają osoby z achondroplazją i ich rodziny.
Epidemiologia
Achondroplazja jest jednym z kilku wrodzonych schorzeń o podobnych objawach, takich jak wrodzona łamliwość kości , późna dysplazja nasad kości , achondrogeneza , osteopetroza i dysplazja tanatoforyczna . Utrudnia to oszacowanie rozpowszechnienia, a wraz z upływem czasu zmieniają się i subiektywne kryteria diagnostyczne. Jedno szczegółowe i długotrwałe badanie przeprowadzone w Holandii wykazało, że częstość występowania określona przy urodzeniu wynosiła zaledwie 1,3 na 100 000 żywych urodzeń. Inne badanie w tym samym czasie wykazało wskaźnik 1 na 10 000. Przegląd i metaanaliza z 2020 r. Oszacowały ogólnoświatową częstość występowania na 4,6 na 100 000.
Badania
Od 2019 roku wstępne dowody wykazały, że eksperymentalny lek peptydowy wosorytyd zwiększa szybkość wzrostu u osób z achondroplazją. Lek hamuje aktywność FGFR3 .
Zwierząt
W oparciu o ich nieproporcjonalny karłowatość, niektóre rasy psów tradycyjnie były klasyfikowane jako „achondroplastyczne”. Dotyczy to jamnika , basseta , corgi i buldoga . Dane z badań asocjacyjnych całego genomu u psów o krótkich kończynach ujawniają silne powiązanie tej cechy z retrogenem kodującym czynnik wzrostu fibroblastów 4 ( FGF4 ). Dlatego wydaje się mało prawdopodobne, aby psy i ludzie byli achondroplastyczni z tych samych powodów. Jednak badania histologiczne na niektórych rasach psów achondroplastycznych wykazały zmienione wzorce komórek w chrząstce, które są bardzo podobne do tych obserwowanych u ludzi wykazujących achondroplazję.
Podobną postać achondroplazji stwierdzono w miocie prosiąt pochodzących od fenotypowo normalnej lochy duńskiej. Karłowatość została odziedziczona jako dominująca u potomstwa z tego miotu. Prosięta urodziły się fenotypowo normalne, ale w miarę osiągania dojrzałości stawały się coraz bardziej symptomatyczne. Wiązało się to z mutacją białka kolagenu, typu X, alfa 1 , kodowanego przez gen COL10A1. U ludzi podobna mutacja (G595E) została powiązana z chondrodysplazją przynasadową Schmida (SMCD), stosunkowo łagodną chorobą szkieletu, która jest również związana z karłowatością. [ potrzebne źródło ]
Wymarłe owce Ancon zostały stworzone przez ludzi w wyniku selektywnej hodowli pospolitych owiec domowych z achondroplazją. Średniej wielkości tułów w połączeniu ze stosunkowo mniejszymi nogami wytwarzanymi przez achondroplazję był ceniony za zmniejszenie prawdopodobieństwa ucieczki dotkniętych chorobą owiec bez wpływu na ilość wełny lub mięsa produkowanego przez każdą owcę.
Zobacz też
Linki zewnętrzne
- Achondroplazja w Curlie
- Pauli RM (1998). „Achondroplazja” . W Pagon RA, Bird TD, Dolan CR i in. (red.). GeneRecenzje . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID 20301331 . NBK1152.