Ataksja telangiektazja

Ataksja telangiektazja
Inne nazwy	Zespół Louisa-Bara
Autosomalny recesywny (autosomalny dominujący dla jakichkolwiek objawów)
Specjalność	Neurologia , genetyka medyczna

Ataksja-teleangiektazja ( AT lub A-T ), określana również jako zespół ataksja-teleangiektazja lub zespół Louisa-Bara , jest rzadką, neurodegeneracyjną chorobą autosomalną recesywną, powodującą ciężką niepełnosprawność. Ataksja odnosi się do słabej koordynacji i teleangiektazji do małych rozszerzonych naczyń krwionośnych, z których oba są cechami charakterystycznymi choroby. A – T wpływa na wiele części ciała:

• Upośledza niektóre obszary mózgu, w tym móżdżek , powodując trudności z poruszaniem się i koordynacją.
• Osłabia układ odpornościowy , powodując predyspozycje do infekcji.
• Zapobiega naprawie uszkodzonego DNA, zwiększając ryzyko raka.

Objawy najczęściej pojawiają się po raz pierwszy we wczesnym dzieciństwie (etap malucha), kiedy dzieci zaczynają siadać lub chodzić. Chociaż zwykle zaczynają chodzić w normalnym wieku, chwieją się lub kołyszą podczas chodzenia, stania lub siedzenia. W późnym wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym pojawiają się u nich trudności w poruszaniu oczami w naturalny sposób z jednego miejsca na drugie ( apraksja okoruchowa ). Rozwijają niewyraźną lub zniekształconą mowę i problemy z połykaniem. Niektórzy mają zwiększoną liczbę infekcji dróg oddechowych (infekcje ucha, zapalenie zatok , zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc ). Ponieważ nie wszystkie dzieci rozwijają się w ten sam sposób lub w tym samym tempie, może upłynąć kilka lat, zanim A – T zostanie właściwie zdiagnozowana. Większość dzieci z A – T ma stabilne objawy neurologiczne przez pierwsze 4–5 lat życia, ale zaczynają wykazywać narastające problemy we wczesnych latach szkolnych.

A – T jest spowodowane defektem genu ATM , nazwanego tak od tej choroby, który bierze udział w rozpoznawaniu i naprawie uszkodzonego DNA. Heterozygoty nie doświadczają charakterystycznych objawów, ale donoszono, że są bardziej narażone na raka i choroby serca. Szacuje się, że częstość występowania A – T wynosi od 1 na 40 000 do zaledwie 1 na 300 000 osób.

Objawy i oznaki

Istnieje znaczna zmienność nasilenia cech A – T wśród osób dotkniętych chorobą iw różnym wieku. Następujące objawy lub problemy są powszechnymi lub ważnymi cechami A – T:

• Ataksja (trudności z kontrolą ruchu), która jest widoczna wcześnie, ale pogarsza się w szkole do wieku przedszkolnego
• Apraksja okoruchowa (trudności z koordynacją ruchów głowy i oczu podczas przenoszenia wzroku z jednego miejsca na drugie)
• Ruchy mimowolne
• Teleangiektazje (rozszerzone naczynia krwionośne) na białku (twardówce) oczu, przez co wydają się przekrwione. Nie są one widoczne w okresie niemowlęcym i mogą pojawić się po raz pierwszy w wieku 5–8 lat. Teleangiektazje mogą również pojawiać się na obszarach skóry eksponowanych na słońce.
• Problemy z infekcjami, zwłaszcza uszu, zatok i płuc
• Zwiększona częstość występowania raka (głównie, ale nie wyłącznie, chłoniaków i białaczek)
• Opóźniony początek lub niepełny rozwój dojrzewania i bardzo wczesna menopauza
• Spowolnione tempo wzrostu (waga i/lub wzrost)
• Ślinienie się, szczególnie u małych dzieci, gdy są zmęczone lub koncentrują się na czynnościach
• Dyzartria (niewyraźne, powolne lub zniekształcone dźwięki mowy)
• Cukrzyca w okresie dojrzewania lub później
• Przedwczesne zmiany we włosach i skórze

Wiele dzieci jest początkowo błędnie diagnozowanych jako cierpiące na mózgowe porażenie dziecięce. Rozpoznanie A – T można postawić dopiero w wieku przedszkolnym, kiedy pojawiają się lub nasilają neurologiczne objawy zaburzeń chodu, koordynacji rąk, mowy i ruchów gałek ocznych oraz pojawiają się pierwsze teleangiektazje. Ponieważ A – T występuje tak rzadko, lekarze mogą nie być zaznajomieni z objawami lub metodami diagnozy. Późne pojawienie się teleangiektazji może stanowić przeszkodę w rozpoznaniu. Może minąć trochę czasu, zanim lekarze rozważą A – T jako możliwość ze względu na wczesną stabilność objawów i oznak. Są pacjenci, u których AT rozpoznano dopiero w wieku dorosłym z powodu atenuowanej postaci choroby, co zostało skorelowane z typem mutacji genu.

Ataksja i inne problemy neurologiczne

Pierwsze oznaki A – T zwykle pojawiają się w wieku niemowlęcym. Dzieci zaczynają chodzić w normalnym wieku, ale ich początkowy chwiejny chód może niewiele poprawić. Czasami mają problemy ze staniem lub siedzeniem w miejscu i mają tendencję do kołysania się do tyłu lub na boki. W latach szkoły podstawowej chodzenie staje się trudniejsze, a dzieci będą korzystać z drzwi i ścian jako podparcia. Dzieci z A – T często wyglądają lepiej, gdy biegną lub chodzą szybko, niż gdy chodzą powoli lub stoją w jednym miejscu. Mniej więcej na początku drugiej dekady życia dzieci z cięższą („klasyczną”) postacią A – T zaczynają korzystać z wózka inwalidzkiego na duże odległości. W latach szkolnych dzieci mogą mieć coraz większe trudności z czytaniem ze względu na zaburzoną koordynację ruchów gałek ocznych. Jednocześnie mogą pojawić się inne problemy z funkcjami małej motoryki (pisanie, kolorowanie, używanie sztućców do jedzenia) oraz z niewyraźną mową (dyzartria). Większość z tych problemów neurologicznych przestaje postępować w wieku około 12-15 lat, chociaż mimowolne ruchy mogą rozpocząć się w każdym wieku i mogą się pogarszać z czasem. Te dodatkowe ruchy mogą przybierać różne formy, w tym małe szarpnięcia rąk i stóp, które wyglądają jak wiercenie się ( pląsawica ), wolniejsze ruchy skrętne górnej części ciała ( atetoza ), przyjmowanie sztywnych i skręconych pozycji ( dystonia ), okazjonalne niekontrolowane szarpnięcia ( miokloniczne szarpnięcia ) oraz różne rytmiczne i nierytmiczne ruchy z próbami skoordynowanego działania (drżenia).

teleangiektazje

Teleangiektazje oczne u osoby z A – T

Wyraźne naczynia krwionośne (telangiektazje) na białku (twardówce) oczu zwykle pojawiają się w wieku 5-8 lat, ale czasami pojawiają się później lub wcale. Brak teleangiektazji nie wyklucza rozpoznania A – T. Potencjalnie problem kosmetyczny, teleangiektazje oczne nie krwawią ani nie swędzą, chociaż czasami są błędnie diagnozowane jako przewlekłe zapalenie spojówek. To ich stały charakter, niezmienny z upływem czasu, pogodą czy emocjami, odróżnia je od innych widocznych naczyń krwionośnych. Teleangiektazje mogą również pojawić się na narażonych na słońce obszarach skóry, zwłaszcza na twarzy i uszach. Występują w pęcherzu jako późne powikłanie chemioterapii cyklofosfamidem, obserwowano je głęboko w mózgu starszych osób z A – T i czasami pojawiają się w wątrobie i płucach.

Problemy immunologiczne

Około dwie trzecie osób z A – T ma nieprawidłowości w układzie odpornościowym. Najczęstszymi nieprawidłowościami są niskie poziomy jednej lub więcej klas immunoglobulin (podklasy IgG, IgA, IgM i IgG), niewytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionki lub infekcje oraz mała liczba limfocytów (zwłaszcza limfocytów T) w krew. U niektórych osób często występują infekcje górnych (przeziębienia, infekcje zatok i uszu) i dolnych (zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc) dróg oddechowych. Wszystkie dzieci z A – T powinny mieć oceniany układ odpornościowy, aby wykryć te z poważnymi problemami, które wymagają leczenia w celu zminimalizowania liczby lub nasilenia infekcji. Niektóre osoby z A – T wymagają dodatkowych szczepień (zwłaszcza szczepionkami przeciwko zapaleniu płuc i grypie), antybiotyków w celu zapewnienia ochrony (profilaktyki) przed infekcjami i / lub infuzji immunoglobulin (gamma globuliny). Potrzebę tych zabiegów powinien określić ekspert w dziedzinie niedoborów odporności lub chorób zakaźnych.

Rak

Osoby z A – T mają znacznie zwiększoną częstość występowania (około 25% ryzyka w ciągu całego życia) nowotworów, zwłaszcza chłoniaków i białaczek , ale mogą wystąpić inne nowotwory.

Kobiety będące nosicielkami A – T (które mają jedną zmutowaną kopię genu ATM) mają około dwukrotnie większe ryzyko rozwoju raka piersi w porównaniu z populacją ogólną. Obejmuje to wszystkie matki dzieci A – T i niektóre krewne płci żeńskiej. Obecny konsensus jest taki, że specjalne testy przesiewowe nie są pomocne, ale wszystkie kobiety powinny mieć rutynowy nadzór nad rakiem.

Skóra

A – T może powodować cechy wczesnego starzenia, takie jak przedwczesne siwienie włosów. Może również powodować bielactwo (chorobę autoimmunologiczną powodującą utratę pigmentu skóry, powodującą plamisty wygląd „poplamiony wybielaczem”) oraz brodawki, które mogą być rozległe i oporne na leczenie. U niewielkiej liczby osób rozwija się przewlekła zapalna choroba skóry (ziarniniaki).

Choroba płuc

Przewlekła choroba płuc rozwija się u ponad 25% osób z A – T.

Badania czynności płuc (spirometria) powinny być wykonywane co najmniej raz w roku u dzieci w odpowiednim wieku, szczepionki przeciw grypie i pneumokokom podawane osobom kwalifikującym się, a infekcje zatok i płuc leczone agresywnie w celu ograniczenia rozwoju przewlekłej choroby płuc.

Karmienie, połykanie i odżywianie

Karmienie i połykanie może stać się trudne dla osób z A – T w miarę starzenia się.

Mimowolne ruchy mogą utrudniać karmienie lub powodować bałagan i mogą nadmiernie wydłużać czas posiłków. Karmienie palcem może być łatwiejsze niż używanie przyborów (np. łyżki lub widelca). W przypadku płynów często łatwiej jest pić z zamkniętego pojemnika ze słomką niż z otwartego kubka. Opiekunowie mogą potrzebować dostarczania żywności lub płynów, aby możliwe było samodzielne karmienie, lub mogą potrzebować karmić osobę A – T. Ogólnie rzecz biorąc, posiłki powinny być gotowe w ciągu około 30 minut. Dłuższe posiłki mogą być stresujące, zakłócać inne codzienne czynności i ograniczać przyjmowanie niezbędnych płynów i składników odżywczych.

Jeśli wystąpią problemy z połykaniem ( dysfagia ), zazwyczaj pojawiają się one w drugiej dekadzie życia. Dysfagia jest powszechna z powodu zmian neurologicznych, które zakłócają koordynację ruchów jamy ustnej i gardła (gardła), które są potrzebne do bezpiecznego i wydajnego połykania. Problemy z koordynacją w jamie ustnej mogą utrudniać żucie i wydłużyć czas posiłków. Problemy z gardłem mogą powodować wdychanie płynów, pokarmu i śliny do dróg oddechowych (aspiracja). Osoby z dysfagią mogą nie kaszleć podczas aspiracji (cicha aspiracja). Problemy z połykaniem, a zwłaszcza problemy z połykaniem przy cichej aspiracji, mogą powodować problemy z płucami z powodu niemożności kaszlu i usuwania pokarmu i płynów z dróg oddechowych.

Znaki ostrzegawcze problemów z połykaniem

• Duszenie lub kaszel podczas jedzenia lub picia
• Słaby przyrost masy ciała (w wieku oczekiwanego wzrostu) lub utrata masy ciała w każdym wieku
• Nadmierny ślinotok
• Pory posiłków dłuższe niż 40 – 45 minut, regularnie
• Pokarmy lub napoje, które wcześniej smakowały, są teraz odrzucane lub trudne
• Problemy z żuciem
• Zwiększenie częstotliwości lub czasu trwania oddechu lub problemów z oddychaniem
• Wzrost infekcji płuc

Oko i wzrok

• U większości ludzi rozwija się teleangiektazja (wyraźne naczynia krwionośne) w błonie pokrywającej białą część ( twardówkę ) oka.
• Wizja (zdolność widzenia obiektów z ostrością) jest normalna.
• Kontrola ruchów gałek ocznych jest często upośledzona, wpływając na funkcje wzrokowe, które wymagają szybkich, dokładnych ruchów gałek ocznych od punktu do punktu (np. czytanie).
• Niewspółosiowość oczu ( zez ) jest powszechna, ale można ją leczyć.
• Mogą wystąpić trudności w koordynowaniu pozycji oczu i kształtowaniu soczewki, aby widzieć przedmioty z bliska.

Ortopedia

Wiele osób z A – T rozwija deformacje stóp, które potęgują trudności w chodzeniu z powodu upośledzonej koordynacji. Wczesne leczenie może spowolnić postęp tej deformacji. Orteza lub korekcja chirurgiczna czasami poprawia stabilność kostki na tyle, aby umożliwić osobie chodzenie z podparciem lub dźwiganie ciężaru podczas wspomaganego przesiadania się z jednego siedzenia na drugie. Ciężka skolioza jest stosunkowo rzadka, ale prawdopodobnie występuje częściej niż u osób bez A – T. Fuzja kręgosłupa jest rzadko wskazana.

Genetyka

A – T dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny

A – T jest spowodowane mutacjami w genie ATM (ATM serine/treonine kinaza lub ataksja-teleangiektazja zmutowana), który został sklonowany w 1995 roku. ATM znajduje się na ludzkim chromosomie 11 (11q22.3) i składa się z 69 eksonów rozsianych na 150 kb genomowego DNA.

Tryb dziedziczenia A – T jest autosomalny recesywny . Każdy rodzic jest nosicielem, co oznacza, że ​​ma jedną normalną kopię genu A – T (ATM) i jedną kopię, która jest zmutowana. A – T występuje, jeśli dziecko odziedziczy zmutowany gen A – T od każdego z rodziców, więc w rodzinie z dwojgiem rodziców nosicieli istnieje 1 szansa na 4, że dziecko urodzone przez rodziców będzie miało zaburzenie. Diagnozę prenatalną (i wykrywanie nosicieli) można przeprowadzić w rodzinach, jeśli zidentyfikowano błędy (mutacje) w dwóch genach ATM chorego dziecka. Proces realizacji tego celu może być skomplikowany, a ponieważ wymaga czasu, powinien zostać zorganizowany przed poczęciem.

Poszukiwanie mutacji w genie ATM osoby niespokrewnionej (na przykład współmałżonka znanego nosiciela A – T) stanowi poważne wyzwanie. Geny często mają warianty pisowni (polimorfizmy), które nie wpływają na funkcję. W genie tak dużym jak ATM prawdopodobnie wystąpią takie warianty pisowni, a lekarze nie zawsze mogą przewidzieć, czy określony wariant spowoduje chorobę, czy nie. Poradnictwo genetyczne może pomóc członkom rodziny pacjenta z A – T zrozumieć, co można, a czego nie można przetestować i jak należy interpretować wyniki testu.

Nosiciele A – T, tacy jak rodzice osoby z A – T, mają jedną zmutowaną kopię genu ATM i jedną normalną kopię. Są na ogół zdrowe, ale u kobiet występuje zwiększone ryzyko raka piersi. Odkrycie to zostało potwierdzone na wiele różnych sposobów i jest przedmiotem aktualnych badań. Zaleca się standardową obserwację (w tym comiesięczne samobadanie piersi i mammografię zgodnie z harmonogramem odpowiednim dla wieku), chyba że wskazane są dodatkowe badania, ponieważ dana osoba ma inne czynniki ryzyka (np. wywiad rodzinny w kierunku raka piersi).

Patofizjologia

Jak utrata białka ATM powoduje zaburzenie wieloukładowe

Charakterystyka białka ATM

A – T został opisany jako zespół niestabilności genomu, zaburzenie naprawy DNA i zespół odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR). ATM , gen odpowiedzialny za to wieloukładowe zaburzenie, koduje białko o tej samej nazwie, które koordynuje odpowiedź komórkową na pęknięcia podwójnej nici DNA (DSB). Radioterapia, chemioterapia, która działa jak promieniowanie (leki radiomimetyczne) oraz niektóre procesy biochemiczne i metabolity mogą powodować DSB. Kiedy te przerwy występują, ATM powstrzymuje komórkę przed tworzeniem nowego DNA (zatrzymanie cyklu komórkowego) oraz rekrutuje i aktywuje inne białka w celu naprawy uszkodzeń. W ten sposób ATM umożliwia komórce naprawę swojego DNA przed zakończeniem podziału komórki. Jeśli uszkodzenie DNA jest zbyt poważne, ATM pośredniczy w procesie zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy), aby wyeliminować komórkę i zapobiec niestabilności genomu.

Rak i nadwrażliwość na promieniowanie

W przypadku braku białka ATM regulacja punktu kontrolnego cyklu komórkowego i zaprogramowana śmierć komórki w odpowiedzi na DSB są wadliwe. Rezultatem jest niestabilność genomu, która może prowadzić do rozwoju nowotworów.

Napromieniowanie i związki radiomimetyczne indukują DSB, których nie można odpowiednio naprawić, gdy nie ma ATM. W konsekwencji takie środki mogą okazać się szczególnie cytotoksyczne dla komórek A – T i osób z A – T.

Opóźniony rozwój dojrzewania płciowego (dysgenezja gonad)

Niepłodność jest często opisywana jako cecha A – T. Podczas gdy z pewnością tak jest w przypadku mysiego modelu A – T, u ludzi dokładniejsze może być scharakteryzowanie nieprawidłowości reprodukcyjnej jako atrofii gonad lub dysgenezji charakteryzującej się opóźnionym dojrzewaniem płciowym. Ponieważ zaprogramowane DSB są generowane w celu zainicjowania rekombinacji genetycznych zaangażowanych w produkcję plemników i komórek jajowych w narządach rozrodczych (proces znany jako mejoza), defekty mejotyczne i zatrzymanie mogą wystąpić, gdy ATM nie jest obecny.

Wady układu odpornościowego i nowotwory o podłożu immunologicznym

ATM i układ odpornościowy

Gdy limfocyty rozwijają się z komórek macierzystych w szpiku kostnym do dojrzałych limfocytów na obwodzie, przestawiają specjalne segmenty swojego DNA [proces rekombinacji V(D)J]. Ten proces wymaga od nich tworzenia DSB, które są trudne do naprawy w przypadku braku bankomatu. W rezultacie większość osób z A – T ma zmniejszoną liczbę limfocytów i pewne upośledzenie funkcji limfocytów (takie jak upośledzona zdolność wytwarzania przeciwciał w odpowiedzi na szczepionki lub infekcje). Ponadto uszkodzone fragmenty DNA w chromosomach biorące udział we wspomnianych rearanżacjach mają tendencję do rekombinacji z innymi genami (translokacja), czyniąc komórki podatnymi na rozwój nowotworów (chłoniaka i białaczki).

Zmiany progeryczne

Komórki osób z A – T wykazują niestabilność genomową, powolny wzrost i przedwczesne starzenie w hodowli, skrócone telomery i ciągłą reakcję na stres o niskim poziomie. Czynniki te mogą przyczyniać się do progerycznych (oznak wczesnego starzenia) zmian skóry i włosów obserwowanych czasami u osób z A – T. Na przykład uszkodzenie DNA i niestabilność genomu powodują różnicowanie komórek macierzystych melanocytów (MSC), które powoduje siwienie. Zatem ATM może być „punktem kontrolnym łodygi” chroniącym przed różnicowaniem MSC i przedwczesnym siwieniem włosów.

teleangiektazje

Przyczyna teleangiektazji lub rozszerzonych naczyń krwionośnych przy braku białka ATM nie jest jeszcze znana.

Zwiększony poziom alfa-fetoproteiny (AFP).

Około 95% osób z A – T ma podwyższone poziomy AFP w surowicy po ukończeniu drugiego roku życia, a zmierzone poziomy AFP wydają się powoli rosnąć w czasie. Poziomy AFP są bardzo wysokie u noworodków i zwykle spadają do poziomu dorosłego w ciągu pierwszego roku do 18 miesięcy. Powód, dla którego osoby z A – T mają podwyższony poziom AFP, nie jest jeszcze znany.

Neurodegeneracja

A – T jest jednym z kilku zaburzeń naprawy DNA, które skutkują nieprawidłowościami neurologicznymi lub degeneracją. Prawdopodobnie niektóre z najbardziej niszczycielskich objawów A – T są wynikiem postępującej degeneracji móżdżku, charakteryzującej się utratą komórek Purkinjego i, w mniejszym stopniu, komórek ziarnistych (zlokalizowanych wyłącznie w móżdżku). Przyczyna tej utraty komórek nie jest znana, chociaż zaproponowano wiele hipotez na podstawie eksperymentów przeprowadzonych zarówno w hodowli komórkowej, jak iw mysim modelu A – T. Obecne hipotezy wyjaśniające neurodegenerację związaną z A – T obejmują:

• Wadliwa odpowiedź na uszkodzenie DNA w neuronach, która może prowadzić do
  • Nieudane usuwanie neuronów uszkodzonych genomowo podczas rozwoju
  • Stres transkrypcyjny i nieudana transkrypcja , w tym zmiany zależne od kompleksu rozszczepienia topoizomerazy 1 (TOP1cc)
  • Aneuploidia
• Wadliwa odpowiedź na stres oksydacyjny charakteryzująca się podwyższonym ROS i zmienionym metabolizmem komórkowym
• Dysfunkcja mitochondriów
• Wady funkcji neuronów:
  • Niewłaściwe ponowne wejście w cykl komórkowy neuronów postmitotycznych (dojrzałych).
  • Dysregulacja synaptyczna/pęcherzykowa
  • Rozregulowanie HDAC4
  • Hipermetylacja histonów i zmieniona epigenetyka
• Zmieniony obrót białkami

Hipotezy te mogą nie wykluczać się wzajemnie i więcej niż jeden z tych mechanizmów może leżeć u podstaw śmierci komórek neuronalnych, gdy występuje brak lub niedobór ATM. Ponadto uszkodzenie móżdżku i utrata komórek Purkinjego i ziarnistych nie wyjaśniają wszystkich nieprawidłowości neurologicznych obserwowanych u osób z A – T. Aktywnie badane są skutki niedoboru ATM na inne obszary mózgu poza móżdżkiem.

Narażenie na promieniowanie

Osoby z A – T mają zwiększoną wrażliwość na promieniowanie jonizujące (promieniowanie rentgenowskie i gamma). Dlatego ekspozycja na promieniowanie rentgenowskie powinna być ograniczona do przypadków, gdy jest to konieczne z medycznego punktu widzenia, ponieważ narażenie pacjenta A – T na promieniowanie jonizujące może uszkodzić komórki w taki sposób, że organizm nie będzie mógł ich naprawić. Komórki mogą normalnie radzić sobie z innymi formami promieniowania, takimi jak światło ultrafioletowe, więc nie ma potrzeby stosowania specjalnych środków ostrożności przed ekspozycją na światło słoneczne.

Diagnoza

Rozpoznanie A-T jest zwykle podejrzewane na podstawie połączenia neurologicznych cech klinicznych (ataksja, nieprawidłowa kontrola ruchu gałek ocznych i niestabilność postawy) z teleangiektazjami i czasami nasilonymi infekcjami oraz potwierdzane przez specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne (podwyższone poziomy alfa-fetoproteiny , zwiększone pęknięcie chromosomów lub śmierć komórek krwinek białych po ekspozycji na promieniowanie rentgenowskie, brak białka ATM w krwinkach białych lub mutacje w każdym z genów ATM danej osoby).

U większości osób z A – T występują różnorodne nieprawidłowości laboratoryjne, co pozwala na postawienie wstępnej diagnozy w obecności typowych cech klinicznych. Nie wszystkie nieprawidłowości występują u wszystkich pacjentów. Te nieprawidłowości obejmują:

• Podwyższony i wolno rosnący poziom alfa-fetoproteiny w surowicy krwi po 2 roku życia
• Niedobór odporności z niskim poziomem immunoglobulin (zwłaszcza podklas IgA, IgM, IgG i IgG) i małą liczbą limfocytów we krwi
• Niestabilność chromosomów (połamane fragmenty chromosomów)
• Zwiększona wrażliwość komórek na ekspozycję na promieniowanie rentgenowskie (komórki umierają lub rozwijają jeszcze więcej pęknięć i innych uszkodzeń chromosomów)
• Atrofia móżdżku w badaniu MRI

Diagnozę można potwierdzić w laboratorium, stwierdzając brak lub niedobór białka ATM w hodowanych komórkach krwi, brak lub niedobór funkcji ATM (test kinazy) lub mutacje w obu kopiach genu ATM komórki. Te bardziej specjalistyczne testy nie zawsze są potrzebne, ale są szczególnie pomocne, jeśli objawy dziecka są nietypowe.

Diagnostyka różnicowa

Istnieje kilka innych zaburzeń o podobnych objawach lub cechach laboratoryjnych, które lekarze mogą wziąć pod uwagę podczas diagnozowania A – T. Trzy najczęstsze zaburzenia, które są czasami mylone z A – T to:

• Porażenie mózgowe
• ataksja Friedreicha
• Apraksja okoruchowa Cogana

Każdy z nich można odróżnić od A – T na podstawie badania neurologicznego i historii klinicznej.

Porażenie mózgowe (MPD) opisuje niepostępujące zaburzenie funkcji motorycznych wynikające z wad rozwojowych lub wczesnego uszkodzenia mózgu. CP może objawiać się na wiele sposobów, biorąc pod uwagę różne sposoby uszkodzenia mózgu; wspólną cechą wszystkich form jest pojawianie się oznak i objawów upośledzenia w miarę rozwoju dziecka. Jednak osiągnięte kamienie milowe i rozwinięte funkcje neurologiczne nie ulegają pogorszeniu w CP, jak to często ma miejsce u dzieci z A – T w późnych latach przedszkolnych. Większość dzieci z ataksją spowodowaną CP nie zaczyna chodzić w normalnym wieku, podczas gdy większość dzieci z A – T zaczyna chodzić w normalnym wieku, mimo że często „chwieją się” od samego początku. Czysta ataksja jest jednak rzadką manifestacją wczesnego uszkodzenia lub wad rozwojowych mózgu i należy rozważyć i poszukiwać możliwości ukrytego zaburzenia genetycznego mózgu u tych, u których ataksja jest głównym objawem CP. Dzieci z ataksją CP nie będą wykazywać nieprawidłowości laboratoryjnych związanych z A – T.

Apraksja okoruchowa Cogana jest rzadkim zaburzeniem rozwoju. Dzieci dotknięte chorobą mają trudności z poruszaniem oczami tylko do nowego celu wizualnego, więc odwracają głowę poza cel, aby „przeciągnąć” oczy na nowy obiekt zainteresowania, a następnie odwracają głowę do tyłu. Tendencja ta staje się widoczna w późnym okresie niemowlęcym i w wieku niemowlęcym i przeważnie poprawia się z czasem. Kontrastuje to z trudnościami okoruchowymi widocznymi u dzieci z A – T, które nie są widoczne we wczesnym dzieciństwie, ale pojawiają się z czasem. Apraksja okoruchowa Cogana jest na ogół odosobnionym problemem lub może być związana z szerszym opóźnieniem rozwojowym.

Ataksja Friedreicha (FA) jest najczęstszą genetyczną przyczyną ataksji u dzieci. Podobnie jak A – T, FA jest chorobą recesywną, występującą w rodzinach bez historii choroby. FA jest spowodowana mutacją w genie frataksyny, najczęściej ekspansją naturalnie występującego powtórzenia trzech zasad nukleotydowych GAA od zwykłych 5–33 powtórzeń tej sekwencji trinukleotydów do ponad 65 powtórzeń na każdym chromosomie. Najczęściej ataksja pojawia się między 10 a 15 rokiem życia i różni się od A – T brakiem teleangiektazji i apraksji okoruchowej, prawidłową alfa fetoproteiną oraz częstą obecnością skoliozy, brakiem odruchów ścięgnistych i nieprawidłowymi cechami w EKG . Osoby z FA wykazują trudności ze staniem w jednym miejscu, które znacznie zwiększają się przy zamkniętych oczach (objaw Romberga), co nie jest tak widoczne u osób z A – T – chociaż osoby z A – T mogą mieć większe trudności ze staniem w jednym miejscu z ich oczy otwarte.

Istnieją inne rzadkie zaburzenia, które można pomylić z A – T, albo z powodu podobnych cech klinicznych, podobieństwa niektórych cech laboratoryjnych, albo obu. Należą do nich:

• Ataksja – apraksja okoruchowa typu 1 (AOA1)
• Ataksja – apraksja okoruchowa typu 2 (AOA2 znana również jako SCAR1)
• Zaburzenie podobne do ataksji i teleangiektazji (ATLD)
• Zespół złamania Nijmegen (NBS)

Porównanie cech klinicznych i laboratoryjnych rzadkich zaburzeń genetycznych, które można pomylić z A – T

Ataksja – apraksja okoruchowa typu 1 (AOA1) jest zaburzeniem autosomalnym recesywnym podobnym do A – T, objawiającym się narastającymi problemami z koordynacją i apraksją okoruchową, często w podobnym wieku do osób z A – T. Jest to spowodowane mutacją w genie kodującym białko aprataksynę. Osoby dotknięte chorobą różnią się od osób z A – T wczesnym pojawieniem się neuropatii obwodowej, wcześnie w jej przebiegu manifestują się trudności z inicjacją zmiany spojrzenia i brakiem teleangiektazji ocznych, ale cechy laboratoryjne mają kluczowe znaczenie w różnicowaniu tych dwóch. Osoby z AOA1 mają normalny AFP, normalne wskaźniki funkcji odpornościowych, a po 10-15 latach mają niski poziom albumin w surowicy. Testy genetyczne genu aprataksyny mogą potwierdzić diagnozę. Nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania na raka.

Ataksja – apraksja okoruchowa typu 2 (AOA2) jest zaburzeniem autosomalnym recesywnym, również podobnym do A – T, objawiającym się narastającymi problemami z koordynacją i neuropatią obwodową, ale apraksja okoruchowa występuje tylko u połowy dotkniętych nią osób. Teleangiektazje oczne nie rozwijają się. Nieprawidłowości laboratoryjne AOA2 są podobne do A – T iw przeciwieństwie do AOA1 pod względem podwyższonego poziomu AFP w surowicy, ale podobne do AOA1 iw przeciwieństwie do A – T pod względem posiadania normalnych markerów funkcji odpornościowej. Testy genetyczne genu senataksyny (SETX) mogą potwierdzić diagnozę. Nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania na raka.

Zaburzenie podobne do ataksji i teleangiektazji (ATLD) jest niezwykle rzadkim schorzeniem, spowodowanym mutacją w genie hMre11 , które można wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej A – T. Pacjenci z ATLD są bardzo podobni do pacjentów z A – T pod względem postępującej ataksji móżdżkowej, nadwrażliwości na promieniowanie jonizujące i niestabilności genomowej. Te rzadkie osoby z ATLD, które są dobrze opisane, różnią się od tych z A – T brakiem teleangiektazji, prawidłowym poziomem immunoglobulin, późniejszym początkiem i wolniejszym postępem objawów. Ze względu na swoją rzadkość nie wiadomo jeszcze, czy ATLD niesie ze sobą zwiększone ryzyko zachorowania na raka. Ponieważ te mutacje Mre11, które poważnie upośledzają białko MRE11, są niezgodne z życiem, wszystkie osoby z ATLD mają jakąś częściową funkcję białka Mre11, a zatem prawdopodobnie wszystkie mają swój własny poziom ciężkości choroby.

Zespół złamania Nijmegen (NBS) jest rzadkim zaburzeniem genetycznym, które ma podobną niestabilność chromosomową jak u osób z A – T, ale doświadczane problemy są zupełnie inne. Dzieci z NBS mają znaczną małogłowie, wyraźny wygląd twarzy, niski wzrost i umiarkowane upośledzenie funkcji poznawczych, ale z czasem nie doświadczają żadnego pogorszenia stanu neurologicznego. Podobnie jak dzieci z A – T, dzieci z NBS mają zwiększoną wrażliwość na promieniowanie, skłonność do chłoniaka i białaczki oraz niektóre laboratoryjne wskaźniki upośledzonej funkcji immunologicznej, ale nie mają teleangiektazji ocznych ani podwyższonego poziomu AFP .

Białka wyrażane przez geny hMre11 (z defektem w ATLD) i Nbs1 (z defektem w NBS) występują w komórce jako kompleks wraz z trzecim białkiem wyrażanym przez gen hRad50 . Kompleks ten, znany jako MRN , odgrywa ważną rolę w naprawie uszkodzeń DNA i sygnalizacji oraz jest wymagany do rekrutacji ATM do miejsc pęknięć podwójnej nici DNA. Mre11 i Nbs1 są również celami fosforylacji przez kinazę ATM . Zatem podobieństwo tych trzech chorób można częściowo wytłumaczyć faktem, że produkty białkowe trzech genów zmutowanych w tych zaburzeniach oddziałują na wspólnych szlakach w komórce.

Różnicowanie tych zaburzeń jest często możliwe na podstawie cech klinicznych i wybranych badań laboratoryjnych. W przypadkach, gdy rozróżnienie jest niejasne, laboratoria kliniczne mogą zidentyfikować nieprawidłowości genetyczne ATM, aprataksyny i senataksyny, a ośrodki specjalistyczne mogą zidentyfikować nieprawidłowości białek potencjalnie odpowiedzialnych genów, takich jak ATM, MRE11, nibryna, TDP1, aprataksyna i senataksyna, a także jak inne białka ważne dla funkcji ATM, takie jak ATR, DNA-PK i RAD50.

Kierownictwo

Ataksja i inne problemy neurologiczne

Nie ma znanego leczenia, które spowalniałoby lub zatrzymywało postęp problemów neurologicznych.

Problemy immunologiczne

Wszystkie osoby z A – T powinny mieć co najmniej jedno kompleksowe badanie immunologiczne, które mierzy liczbę i rodzaj limfocytów we krwi (limfocyty T i limfocyty B), poziom immunoglobulin w surowicy (IgG, IgA i IgM) oraz przeciwciał odpowiedzi na szczepionki T-zależne (np. tężec, Hemophilus influenzae b) i T-niezależne (23-walentny polisacharyd pneumokokowy). W większości wzorzec niedoboru odporności obserwowany u pacjenta z A – T we wczesnym okresie życia (do piątego roku życia) będzie taki sam, jak obserwowany przez całe życie tej osoby. Dlatego testów nie trzeba powtarzać, chyba że u danej osoby wystąpią dalsze problemy z infekcją. Problemy z odpornością czasami można przezwyciężyć poprzez szczepienie. Szczepionki przeciwko powszechnym bakteryjnym patogenom układu oddechowego, takim jak Hemophilus influenzae, pneumokoki i wirus grypy („grypa”) są dostępne w handlu i często pomagają zwiększyć odpowiedź przeciwciał, nawet u osób z niskim poziomem immunoglobulin. Jeśli szczepionki nie działają, a pacjent nadal ma problemy z infekcjami, korzystna może być terapia gamma globuliną (IV lub podskórne wlewy przeciwciał pobranych od zdrowych osób). Niewielka liczba osób z A – T rozwija nieprawidłowość, w której jeden lub więcej typów immunoglobulin jest podwyższonych daleko poza normalny zakres. W kilku przypadkach poziom immunoglobulin może wzrosnąć tak bardzo, że krew staje się gęsta i nie przepływa prawidłowo. Terapia tego problemu musi być dostosowana do konkretnej stwierdzonej nieprawidłowości i jej nasilenia.

Jeśli podatność danego pacjenta na infekcje wzrasta, ważna jest ponowna ocena funkcji układu odpornościowego w przypadku wystąpienia pogorszenia i wskazania do nowego leczenia. Jeśli w płucach występują infekcje, ważne jest również zbadanie możliwości dysfunkcyjnego połykania z aspiracją do płuc (patrz powyższe sekcje w części Objawy: Choroba płuc i Objawy: Karmienie, połykanie i odżywianie ).

Większość osób z A – T ma niską liczbę limfocytów we krwi. Problem ten wydaje się względnie stabilny wraz z wiekiem, ale u rzadkiej liczby osób liczba limfocytów stopniowo się zmniejsza wraz z wiekiem. W populacji ogólnej bardzo mała liczba limfocytów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji. U takich osób rozwijają się powikłania po podaniu żywych szczepionek wirusowych (odra, świnka, różyczka i ospa wietrzna), przewlekłe lub ciężkie infekcje wirusowe, zakażenia drożdżakowe skóry i pochwy oraz zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis). Chociaż liczba limfocytów jest często tak niska u osób z A – T, rzadko mają one problemy z infekcjami oportunistycznymi. (Jedynym wyjątkiem od tej reguły są problemy z przewlekłymi lub nawracającymi brodawkami.) Liczba i funkcja limfocytów T powinna zostać ponownie oceniona, jeśli osoba z A – T jest leczona lekami kortykosteroidowymi, takimi jak prednizon, dłużej niż kilka tygodni lub jest leczony chemioterapią z powodu raka. Jeśli liczba limfocytów jest niska u osób przyjmujących tego typu leki, zaleca się profilaktyczne stosowanie antybiotyków w celu zapobiegania infekcjom oportunistycznym.

Jeśli badania wykażą istotne nieprawidłowości układu odpornościowego, specjalista od niedoborów odporności lub chorób zakaźnych będzie mógł omówić różne możliwości leczenia. Brak odpowiedzi immunoglobulin lub przeciwciał na szczepionkę można leczyć zastępczymi infuzjami gamma globuliny lub profilaktycznie antybiotykami i zminimalizować narażenie na infekcję. Jeśli czynność przeciwciał jest prawidłowa, należy podać wszystkie rutynowe szczepienia dzieci, w tym szczepionki zawierające żywe wirusy (odra, świnka, różyczka i ospa wietrzna). Ponadto należy podać kilka „specjalnych” szczepionek (to znaczy licencjonowanych, ale nie rutynowych dla skądinąd zdrowych dzieci i młodych dorosłych), aby zmniejszyć ryzyko rozwoju infekcji płuc u pacjenta A – T. Pacjent i wszyscy domownicy powinni otrzymać szczepionkę przeciw grypie każdej jesieni. Osoby z A – T, które mają mniej niż dwa lata, powinny otrzymać trzy dawki skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom (Prevnar) podawane w odstępach dwumiesięcznych. Osoby w wieku powyżej dwóch lat, które nie były wcześniej szczepione szczepionką Prevnar, powinny otrzymać dwie dawki szczepionki Prevnar. Co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej szczepionki Prevnar i po ukończeniu przez dziecko co najmniej dwóch lat, należy podać 23-walentną szczepionkę przeciwko pneumokokom. Immunizację 23-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom należy powtarzać mniej więcej co pięć lat po pierwszej dawce.

U osób z A – T, które mają niski poziom IgA, należy przeprowadzić dalsze badania w celu ustalenia, czy poziom IgA jest niski lub całkowicie nieobecny. Jeśli nie występuje, istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko reakcji poprzetoczeniowej. Bransoletki „Medical Alert” nie są konieczne, ale lekarz rodzinny i lekarz pierwszego kontaktu powinni mieć świadomość, że w przypadku planowej operacji wymagającej transfuzji krwinek czerwonych komórki należy umyć, aby zmniejszyć ryzyko reakcji alergicznej.

Osoby z A – T mają również zwiększone ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych lub przewlekłych stanów zapalnych. Ryzyko to jest prawdopodobnie wtórnym skutkiem ich niedoboru odporności, a nie bezpośrednim skutkiem braku białka ATM. Najczęstsze przykłady takich zaburzeń w A – T obejmują małopłytkowość immunologiczną (ITP), kilka postaci zapalenia stawów i bielactwo.

Choroba płuc

Nawracające infekcje zatok i płuc mogą prowadzić do rozwoju przewlekłej choroby płuc. Takie infekcje należy leczyć odpowiednimi antybiotykami, aby zapobiegać i ograniczać uszkodzenie płuc. Podanie antybiotyków należy rozważyć, jeśli u dzieci i dorosłych objawy ze strony układu oddechowego utrzymują się dłużej (dłużej niż 7 dni), nawet po przypuszczalnym zakażeniu wirusowym. Aby pomóc zapobiegać chorobom układu oddechowego wywołanym przez powszechnie występujące patogeny układu oddechowego, należy corocznie szczepić się przeciwko grypie, aw razie potrzeby podawać szczepionki przeciw pneumokokom. Antybiotykoterapię należy rozważyć również u dzieci z przewlekłym kaszlem z odkrztuszaniem śluzu, niereagujących na agresywne techniki oczyszczania płuc oraz u dzieci z śluzowo-ropną wydzieliną z zatok lub klatki piersiowej. Mokry kaszel może być również związany z przewlekłą aspiracją, którą należy wykluczyć poprzez odpowiednie badania diagnostyczne, jednak aspiracja i infekcje dróg oddechowych niekoniecznie się wykluczają. U dzieci i dorosłych z rozstrzeniami oskrzeli należy rozważyć przewlekłą antybiotykoterapię w celu spowolnienia postępu przewlekłej choroby płuc.

W celu ukierunkowania antybiotykoterapii może być konieczne pobranie posiewu z zatok. Może to zrobić specjalista od uszu, nosa i gardła (ENT). Ponadto bronchoskopia diagnostyczna może być konieczna u osób z nawracającymi zapaleniami płuc, zwłaszcza tych, które nie reagują lub reagują niecałkowicie na cykl antybiotyków.

Usuwanie wydzieliny z oskrzeli jest niezbędne dla dobrego zdrowia płuc i może pomóc w ograniczeniu urazów spowodowanych ostrymi i przewlekłymi infekcjami płuc. Dzieci i dorośli ze zwiększoną wydzieliną oskrzelową mogą skorzystać z rutynowej terapii klatki piersiowej metodą manualną, aparatem a cappella lub kamizelką do fizjoterapii klatki piersiowej. Fizjoterapia klatki piersiowej może pomóc w usunięciu śluzu z dolnego drzewa oskrzelowego, jednak do usunięcia wydzieliny potrzebny jest odpowiedni kaszel. U osób ze zmniejszoną rezerwą płucną i słabym kaszlem zastosowanie insuflatora-odsysacza (wspomagającego kaszel) może być przydatne jako terapia podtrzymująca lub w ostrych chorobach układu oddechowego w celu usunięcia wydzieliny oskrzelowej z górnych dróg oddechowych. Jednak najpierw należy przeprowadzić ocenę specjalisty pulmonologa, aby właściwie ocenić przydatność pacjenta.

Dzieci i dorośli z przewlekłym suchym kaszlem, wzmożoną pracą oddechową (przyspieszona częstość oddechów, duszność spoczynkowa lub podczas wykonywania czynności) i brakiem procesu zakaźnego wyjaśniającego objawy ze strony układu oddechowego, powinni być oceniani pod kątem śródmiąższowej choroby płuc lub innego procesu wewnątrzpłucnego. U osób z objawami śródmiąższowej choroby płuc lub w celu wykluczenia innych niezakaźnych procesów płucnych należy rozważyć ocenę pulmonologa i tomografię komputerową klatki piersiowej. Osoby, u których zdiagnozowano śródmiąższową chorobę płuc, mogą odnieść korzyści ze sterydów ogólnoustrojowych.

Karmienie, połykanie i odżywianie

Przyjmowanie doustne może być wspomagane przez uczenie osób z A – T, jak bezpieczniej pić, żuć i połykać. Właściwość leczenia problemów z połykaniem powinna być określona po ocenie przez specjalistę z zakresu logopedii. Dietetycy mogą pomóc w leczeniu problemów żywieniowych, zalecając modyfikacje diety, w tym wysokokaloryczne potrawy lub suplementy diety .

Zgłębnik do karmienia (gastrostomia) jest zalecany w następujących przypadkach:

• Dziecko nie może jeść wystarczająco dużo, aby rosnąć lub osoba w każdym wieku nie może jeść wystarczająco dużo, aby utrzymać wagę;
• Aspiracja jest problematyczna;
• Pory posiłków są stresujące lub zbyt długie, co przeszkadza w innych czynnościach.

Edukacja i socjalizacja

Większość dzieci z A – T ma trudności w szkole z powodu opóźnionego czasu reakcji na bodźce wzrokowe, werbalne lub inne, niewyraźnej i cichej mowy ( dyzartria ), nieprawidłowości w kontroli wzroku (apraksja okoruchowa) i upośledzonej kontroli motorycznej. Pomimo tych problemów dzieci z A – T często lubią szkołę, jeśli można odpowiednio dostosować się do ich niepełnosprawności. Na decyzję o potrzebie prowadzenia zajęć z pedagogiki specjalnej lub dodatkowej pomocy w ramach zajęć regularnych duży wpływ mają dostępne lokalne zasoby. Decyzje o właściwym miejscu edukacyjnym należy weryfikować tak często, jak wymagają tego okoliczności. Pomimo wielu upośledzeń neurologicznych większość osób z A – T jest bardzo świadoma społecznie i uzdolniona społecznie, a zatem czerpie korzyści z trwałych relacji z rówieśnikami rozwijanych w szkole. Niektóre osoby są w stanie całkiem dobrze funkcjonować pomimo swojej niepełnosprawności, a kilka ukończyło szkoły społeczne.

Wiele napotkanych problemów będzie wymagało szczególnej uwagi, ponieważ problemy są często bardziej związane z kwestiami „wejściowymi i wyjściowymi” niż z upośledzeniem umysłowym. Problemy z kontrolą ruchu gałek ocznych utrudniają osobom z A – T czytanie, ale w pełni rozumieją znaczenie i niuanse czytanego im tekstu. Opóźnienia w inicjacji mowy i brak mimiki sprawiają wrażenie, że nie znają odpowiedzi na pytania. Zmniejszenie włożonego wysiłku potrzebnego do udzielenia odpowiedzi na pytania i wydłużenie czasu dostępnego na udzielenie odpowiedzi jest często nagradzane prawdziwymi osiągnięciami. Ważne jest, aby zdać sobie sprawę, że niepełnosprawność intelektualna nie jest regularnie częścią obrazu klinicznego A – T, chociaż wyniki w szkole mogą być nieoptymalne z powodu wielu trudności w czytaniu, pisaniu i mówieniu. Dzieci z A – T są często bardzo świadome swojego wyglądu i starają się wyglądać normalnie dla swoich rówieśników i nauczycieli. Życie w ciele ataktycznym może być męczące. Zwiększony wysiłek potrzebny do utrzymania wyglądu i zwiększona energia wydatkowana w nienormalnym tonie i dodatkowe ruchy przyczyniają się do zmęczenia fizycznego i psychicznego. W konsekwencji dla niektórych skrócenie dnia szkolnego przynosi realne korzyści.

Zalecenia ogólne

• Wszystkie dzieci z A – T wymagają szczególnej uwagi na bariery, których doświadczają w szkole. W Stanach Zjednoczonych ma to formę formalnego IEP (Indywidualnego Programu Edukacyjnego).
• Dzieci z A – T zwykle doskonale rozwiązują problemy. Należy zachęcać ich do zaangażowania się w jak najlepsze wykonywanie zadań.
• Logopedzi mogą wspierać umiejętności komunikacyjne, które umożliwiają osobom z A – T przekazywanie wiadomości (przy użyciu słów kluczowych zamiast pełnych zdań) i uczyć strategii zmniejszania frustracji związanej z wydłużeniem czasu potrzebnego na udzielenie odpowiedzi na pytania (np. pomocną dłoń i informowanie innych o potrzebie przyznania więcej czasu na odpowiedzi). Rzadko pomocne są tradycyjne terapie logopedyczne, które skupiają się na wytwarzaniu określonych dźwięków oraz wzmacnianiu mięśni warg i języka.
• Pomocnicy klasowi mogą być odpowiedni, zwłaszcza do pomocy przy pisaniu, przemieszczaniu się po szkole, czasie posiłków i toalecie. Należy dokładnie monitorować wpływ doradcy na relacje z rówieśnikami.
• Fizykoterapia jest przydatna do utrzymania siły i ogólnego stanu układu sercowo-naczyniowego. Terapia konna i ćwiczenia w basenie są często dobrze tolerowane i przyjemne dla osób z A – T. Jednak żadna ilość praktyki nie spowolni zwyrodnienia móżdżku ani nie poprawi funkcji neurologicznych. Należy unikać ćwiczeń prowadzących do wyczerpania.
• Słuch jest normalny przez całe życie. Książki na taśmie mogą być przydatnym dodatkiem do tradycyjnych materiałów szkolnych.
• Należy zachęcać do wczesnego korzystania z komputerów (przedszkole) z oprogramowaniem do uzupełniania słów.
• Ćwiczenie koordynacji (np. równoważnia lub ćwiczenia pisania kursywą) nie jest pomocne.
• Terapia zajęciowa jest pomocna w radzeniu sobie z codziennymi umiejętnościami.
• Daj czas na odpoczynek, skróć dni, zmniejsz harmonogram zajęć, zmniejsz liczbę prac domowych, w razie potrzeby zmodyfikuj testy.
• Jak wszystkie dzieci, dzieci z A – T muszą mieć cele, aby odczuwać satysfakcję z robienia postępów.
• Interakcje społeczne z rówieśnikami są ważne i powinny być brane pod uwagę przy umieszczaniu w klasie. Dla każdego długoterminowe relacje z rówieśnikami mogą być najbardziej satysfakcjonującą częścią życia; dla osób z A – T ustanowienie tych powiązań w latach szkolnych może być pomocne.

Leczenie

Żaden lek leczniczy nie został zatwierdzony do leczenia dziedzicznych ataksji móżdżku, w tym ataksji-teleangiektazji.

N-acetylo-leucyna

N-acetylo-leucyna to podawany doustnie, zmodyfikowany aminokwas, który jest opracowywany jako nowe leczenie wielu rzadkich i powszechnych zaburzeń neurologicznych przez firmę IntraBio Inc (Oxford, Wielka Brytania).

N-acetylo-leucyna otrzymała wiele oznaczeń leków sierocych od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejskiej Agencji Leków (EMA) do leczenia różnych chorób genetycznych, w tym ataksji-teleangiektazji. N-acetylo-leucyna została również uznana za lek sierocy w USA i UE dla powiązanych dziedzicznych ataksji móżdżku, takich jak ataksja rdzeniowo-móżdżkowa . Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejska Agencja Leków (EMA).

Opublikowane serie badań przypadków wykazały pozytywne korzyści kliniczne z leczenia różnymi dziedzicznymi ataksjami móżdżku za pomocą N-acetylo-leucyny.

Międzynarodowe badanie kliniczne badające N-acetylo-L-leucynę w leczeniu ataksji-teleangiektazji rozpoczęło się w 2019 roku.

IntraBio prowadzi również dwa równoległe badania kliniczne nad N-acetylo-L-leucyną w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu C i gangliozydozy GM2 ( choroba Tay-Sachsa i Sandhoffa ). Przyszłe możliwości rozwoju N-acetylo-leucyny obejmują demencję z ciałami Lewy'ego , Stwardnienie zanikowe boczne , zespół niespokojnych nóg , stwardnienie rozsiane i migrena .

Rokowanie

Mediana przeżycia w dwóch dużych badaniach kohortowych wynosiła 25 i 19 lat, z szerokim zakresem.

Oczekiwana długość życia nie koreluje dobrze z ciężkością upośledzenia neurologicznego.

Epidemiologia

Osoby wszystkich ras i grup etnicznych są jednakowo dotknięte. Częstość występowania na całym świecie szacuje się na od 1 na 40 000 do 1 na 100 000 osób.

Kierunki badań

Otwarte badanie kliniczne fazy II badające wykorzystanie czerwonych krwinek (erytrocytów) obciążonych fosforanem sodowym deksametazonu wykazało, że to leczenie łagodzi objawy i wydaje się być dobrze tolerowane. W leczeniu tym wykorzystuje się unikalny system dostarczania leków, wykorzystujący własne czerwone krwinki pacjenta jako nośnik dostarczający lek.

Linki zewnętrzne

• O A-T z NINDS
• Orphanet dla A-T
• GeneReviews dla ataksji-telangiektazji
• Niezależne od replikacji pęknięcia dwuniciowe (DSB) Omawia znaczenie kinazy ATM