Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum
Inne nazwy Zespół DeSanctisa-Cacchione

XP1 / XP2 / XP3 / XP4 / XP5 / XP6 / XP7

Xeroderma pigmentosum I/II/III/IV/V/VI/VII

Grupa komplementacji Xeroderma pigmentosum A/B/C/D/E/F/G

xeroderma pigmentosum grupa A/B/C/D/E/F/G
Xeroderma pigmentosum 02.jpg
Ośmioletnia dziewczynka z Gwatemali z xeroderma pigmentosum
Specjalność Genetyka medyczna
Objawy Poważne oparzenia słoneczne już po kilku sekundach na słońcu, piegi w miejscach narażonych na słońce, suchość skóry, zmiany pigmentacyjne skóry
Komplikacje Rak skóry , rak mózgu , zaćma
Zwykły początek Staje się widoczny w wieku ~6 miesięcy
Czas trwania Trwający całe życie
Powoduje Zaburzenie genetyczne ( autosomalne recesywne )
Metoda diagnostyczna Na podstawie objawów i potwierdzone badaniami genetycznymi
Diagnostyka różnicowa Trichotiodystrofia , zespół Cockayne'a , zespół mózgowo-twarzowo-szkieletowy , protoporfiria erytropoetyczna
Zapobieganie Nie ma lekarstwa
Leczenie Całkowite unikanie słońca i promieni UV, kremów z retinoidami , witaminy D
Rokowanie Średnia długość życia skraca się o około 30 lat.
Częstotliwość • 1 na 100 000 (na całym świecie)

• 1 na 370 (Indie)

• 1 na 22 000 (Japonia)

• 1 na 250 000 (USA)

• 1 na 430 000 (Europa)

• 1 na 1 000 000 (Wielka Brytania)

Xeroderma pigmentosum ( XP ) to zaburzenie genetyczne , w którym występuje zmniejszona zdolność do naprawy uszkodzeń DNA , takich jak te spowodowane przez światło ultrafioletowe (UV). Objawy mogą obejmować ciężkie oparzenia słoneczne już po kilku minutach przebywania na słońcu, piegi w miejscach narażonych na słońce, suchość skóry i zmiany w pigmentacji skóry. Problemy z układem nerwowym, takie jak utrata słuchu , słaba koordynacja, utrata funkcji intelektualnych i drgawki , może również wystąpić. Powikłania obejmują wysokie ryzyko raka skóry , przy czym około połowa zachoruje na raka skóry w wieku 10 lat bez działań zapobiegawczych, oraz zaćma . Może istnieć większe ryzyko wystąpienia innych nowotworów, takich jak rak mózgu .

XP jest autosomalny recesywny , z mutacjami w co najmniej dziewięciu określonych genach, które mogą powodować ten stan. Zwykle uszkodzenia DNA , które występują w komórkach skóry w wyniku ekspozycji na światło UV, są naprawiane przez naprawę przez wycinanie nukleotydów . U osób z xeroderma pigmentosum uszkodzenie to nie jest naprawiane. Ponieważ w DNA powstaje więcej nieprawidłowości, komórki działają nieprawidłowo i ostatecznie stają się nowotworowe lub umierają. Diagnoza jest zwykle podejrzewana na podstawie objawów i potwierdzana badaniami genetycznymi .

Nie ma lekarstwa na XP. Leczenie polega na całkowitym unikaniu słońca . Obejmuje to odzież ochronną, krem ​​​​przeciwsłoneczny i ciemne okulary przeciwsłoneczne podczas przebywania na słońcu. Kremy z retinoidami mogą pomóc zmniejszyć ryzyko raka skóry. Suplementacja witaminy D jest na ogół wymagana. Jeśli wystąpi rak skóry, leczy się go w zwykły sposób. długość życia osób z tą chorobą jest o około 30 lat krótsza niż normalnie.

Choroba dotyka około 1 na 100 000 osób na całym świecie. Według regionu dotyka około 1 na 370 osób w Indiach, 1 na 20 000 w Japonii, 1 na 250 000 osób w Stanach Zjednoczonych i 1 na 430 000 w Europie. Występuje równie często u mężczyzn, jak iu kobiet. Xeroderma pigmentosum została po raz pierwszy opisana w latach 70. XIX wieku przez Moritza Kaposiego . W 1882 roku Kaposi ukuł termin xeroderma pigmentosum dla stanu, odnosząc się do charakterystycznej suchej, pigmentowanej skóry. Osoby z tą chorobą nazywano „dziećmi nocy” lub „dziećmi księżyca”.

Symptomy i objawy

Dziecko z Xeroderma pigmentosum w Nepalu

Oznaki i objawy Xeroderma pigmentosum mogą obejmować: [ potrzebne źródło ]

Genetyka

Xeroderma pigmentosum ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia.

Jednym z najczęstszych defektów kserodermy pigmentosum jest autosomalny recesywny defekt genetyczny, w którym enzymy naprawy wycinania nukleotydów (NER) są zmutowane, co prowadzi do zmniejszenia lub wyeliminowania NER. Pozostawione bez kontroli uszkodzenia spowodowane przez światło ultrafioletowe mogą powodować mutacje w DNA poszczególnych komórek. Przyczyny zaburzeń neurologicznych są słabo poznane i nie są związane z ekspozycją na światło ultrafioletowe. Najnowsze teorie sugerują, że oksydacyjne uszkodzenia DNA powstają podczas normalnego metabolizmu w ośrodkowym układzie nerwowym i że niektóre rodzaje tych uszkodzeń muszą być naprawiane przez NER.

Ponieważ naprawa DNA podlega kontroli genetycznej, może ulegać mutacjom. Wiele zaburzeń genetycznych, takich jak xeroderma pigmentosum (XP; MIM 278700), jest spowodowanych mutacjami w genach, które naprawiają uszkodzone DNA. XP wpływa na mechanizm, który naprawia uszkodzenia UV w DNA komórek skóry. Osoby dotknięte chorobą autosomalną recesywną XP są niezwykle wrażliwe na światło UV wytwarzane przez słońce i rozwijają się plamy pigmentowe, guzy i rak skóry przy minimalnej ekspozycji. Osoby z XP są około 1000 razy bardziej narażone na rozwój raka skóry niż osoby bez tej choroby. [ potrzebne źródło ]

Defekty molekularne w komórkach XP skutkują znacznie podwyższoną indukcją mutacji w skórze narażonej na słońce osób dotkniętych chorobą. Ta zwiększona częstotliwość mutacji prawdopodobnie odpowiada za zmiany pigmentacyjne i nowotwory skóry. Badanie mutacji w p53 gen w guzach pacjentów z XP ujawnia mutacje p53 charakterystyczne dla ekspozycji na promieniowanie UV w większości nowotworów Podobnie jak w przypadku wszystkich zaburzeń genetycznych, poradnictwo genetyczne i wsparcie psychologiczne są odpowiednie dla rodzin w celu omówienia prawdopodobieństwa wystąpienia w przyszłych ciążach, poczucia izolacji i troski o karierę horyzont. Nie ma lekarstwa na Xeroderma pigmentosum. Najczęstszym losem osób z XP jest przedwczesna śmierć z powodu raka.

Białka naprawcze XP

Białko XPA działa podczas NER jako rusztowanie do składania innych białek naprawy DNA w miejscach uszkodzenia DNA , aby zapewnić odpowiednie wycięcie uszkodzenia.

Białko XPB (ERCC3) jest wykorzystywane do rozwijania podwójnej helisy DNA po wstępnym rozpoznaniu uszkodzenia DNA. Mutacje w genie XPB(ERCC3) mogą prowadzić do XP lub XP w połączeniu z zespołem Cockayne'a .

Białko XPC tworzy kompleks z białkiem RAD23B , tworząc początkowy czynnik rozpoznawania uszkodzeń w globalnej naprawie przez wycinanie nukleotydów genomowych (GG-NER). Kompleks ten rozpoznaje szeroką gamę uszkodzeń, które termodynamicznie destabilizują dupleksy DNA. [ potrzebne źródło ]

XPD ( ERCC2 ) w połączeniu z kompleksem transkrypcyjnym/naprawczym zawierającym helikazę XPB TFIIH jest wykorzystywane do odwijania dupleksu DNA po początkowym rozpoznaniu uszkodzenia. Mutacje w XPD (ERCC2) powodują różne zespoły; XP, trichotiodystrofia (TTD) lub kombinacja XP i zespołu Cockayne'a (XPCS). Zarówno trichotiodystrofia, jak i zespół Cockayne'a wykazują cechy przedwczesnego starzenia, co sugeruje związek między niedostateczną naprawą DNA a przedwczesnym starzeniem (patrz teoria starzenia się uszkodzeń DNA ).

XPE jest heterodimerycznym białkiem złożonym z dwóch podjednostek. Większa podjednostka DDB1 działa przede wszystkim jako główny składnik kompleksów ligazy ubikwitynowej E3 opartych na CUL4A i CUL4B . Substraty wszechobecne w tych kompleksach obejmują białka stosowane w naprawie DNA.

XPF ( ERCC4 ) razem z białkiem ERCC1 tworzy kompleks zwykle określany jako ERCC1-XPF. Ten kompleks oddziela helisę DNA na niewielką odległość po obu stronach miejsca uszkodzenia. Następnie działa jak endonukleaza , nacinając uszkodzoną nić DNA po stronie 5' uszkodzonego miejsca. Zmutowane komórki z niedoborem ERCC1-XPF są nie tylko wadliwe w NER, ale także w naprawie pęknięć dwuniciowych i wiązań krzyżowych między niciami.

Białko XPG jest endonukleazą, która nacina DNA podczas NER po stronie 3' uszkodzonego nukleotydu. Mutacje w XPG ( ERCC5 ) mogą prowadzić do samego XP lub w połączeniu z zespołem Cockayne'a (CS) lub w połączeniu ze śmiertelnym dziecięcym zespołem mózgowo-oczno-twarzowo-szkieletowym.

Diagnoza

typy

Istnieje siedem grup uzupełniających oraz jedna forma wariantu:

Typ Baza danych chorób OMIM Gen Umiejscowienie Znany również jako / opis
Typ A, I, XPA 29877 278700 XPA 9q22.3 Xeroderma pigmentosum grupa A – klasyczna postać XP
Typ B, II, XPB 29878 133510 XPB 2q21 Xeroderma pigmentosum grupa B
Typ C, III, XPC 29879 278720 XPC 3p25 Xeroderma pigmentosum grupa C
Typ D, IV, XPD 29880 278730 278800 XPD ERCC6 19q13.2-q13.3, 10q11 Xeroderma pigmentosum grupa D lub zespół De Sanctis-Cacchione (można uznać za podtyp XPD)
Typ E, V, XPE 29881 278740 DDB2 11p12-p11 Xeroderma pigmentosum grupa E
Typ F, VI, XPF 29882 278760 ERCC4 16p13.3-s13.13 Xeroderma pigmentosum grupa F
Typ G, VII, XPG 29883 278780 133530 RAD2 ERCC5 13q33 Xeroderma pigmentosum grupa G i zespół COFS typu 3
Typ V, XPV 278750 POLH 6p21.1-p12 Wariant Xeroderma pigmentosum - ci pacjenci mają mutację w genie kodującym wyspecjalizowaną polimerazę DNA zwaną polimerazą-η (eta) . Polimeraza-η może replikować się ponad uszkodzeniem i jest potrzebna, gdy komórki wchodzą w fazę S w obecności replikacji DNA.

Leczenie

Dziecko w odzieży chroniącej przed promieniowaniem UV w początkowej fazie XP

Nie ma lekarstwa na to zaburzenie; całe leczenie jest objawowe lub zapobiegawcze. Objawów można uniknąć lub kontrolować, całkowicie unikając ekspozycji na światło słoneczne, pozostając w pomieszczeniu lub nosząc odzież ochronną i stosując filtry przeciwsłoneczne na zewnątrz. Rogowacenie można również leczyć za pomocą krioterapii lub fluorouracylu . W cięższych przypadkach XP nawet niewielkie ilości światła UV, na przykład z zasłoniętych okien lub świetlówek, mogą być bardzo niebezpieczne i wywoływać objawy.

10 września 2020 r. firma Clinuvel Pharmaceuticals ogłosiła, że ​​bada zastosowanie swojego flagowego leku Scenesse , zatwierdzonego przez FDA , jako potencjalnego leczenia zwiększającego bezbolesną ekspozycję na światło u pacjentów z xeroderma pigmentosum.

Rokowanie

Średnia długość życia osoby z jakimkolwiek typem XP i bez objawów neurologicznych wynosi około 37 lat i 29 lat, jeśli występują objawy neurologiczne .

W Stanach Zjednoczonych prawdopodobieństwo, że osoby z tym zaburzeniem dożyją 40. roku życia, może sięgać nawet 70%, jeśli nigdy w życiu nie były wystawione na działanie promieni słonecznych.

W Indiach wielu pacjentów z XP umiera w młodym wieku z powodu raka skóry . Jeśli jednak dana osoba zostanie wcześnie zdiagnozowana, nie ma poważnych objawów neurologicznych i podejmuje środki ostrożności, aby całkowicie uniknąć narażenia na promieniowanie UV i światło słoneczne, może przeżyć do wieku średniego.

Historia

Xeroderma pigmentosum została po raz pierwszy opisana w 1874 roku przez Hebrę i Moritza Kaposich . W 1882 roku Kaposi ukuł termin xeroderma pigmentosum dla stanu, odnosząc się do charakterystycznej suchej, pigmentowanej skóry. [ potrzebne źródło ]

Artykuł Jamesa Cleavera na temat XP z 1968 roku wykazał związek między uszkodzeniem DNA wywołanym promieniowaniem UV, wadliwą naprawą DNA i rakiem.

Kultura

Ponieważ ludzie z XP muszą bezwzględnie unikać światła słonecznego, ale mogą wychodzić na zewnątrz w nocy, zostali nazwani dziećmi ciemności , dziećmi nocy i dziećmi wampirów . Warunki te można uznać za obraźliwe.

XP był elementem fabuły w kilku fikcyjnych dziełach. Jednym z częstych tematów w filmach o XP jest to, czy nastolatki z XP zaryzykują ekspozycję na słońce w pogoni za romantycznym partnerem.

Seriale filmowe, takie jak Children of Darkness , niemiecki niemy dramat, który został wydany w dwóch częściach odpowiednio w 1921 i 1922 roku, należał do niektórych z początkowo popularnych filmów nakręconych o XP.

Inne filmy, takie jak amerykański dramat Della z 1964 roku , z udziałem Joan Crawford , Paula Burke'a , Charlesa Bickforda i Diane Baker , wyreżyserowany przez Roberta Gista , który został pierwotnie wyprodukowany przez Four Star Television jako pilot telewizyjny proponowanego serialu NBC o nazwie Royal Bay , również opierała się na tej chorobie skóry .

The Dark Side of the Sun , amerykańsko-jugosłowiański dramat z 1988 roku , wyreżyserowany przez Božidara Nikolicia, w którym występuje Brad Pitt w swojej pierwszej głównej roli jako młody człowiek poszukujący lekarstwa na swoją chorobę.

Inni , amerykański horror psychologiczny z 2001 roku z Nicole Kidman w roli głównej , przedstawia dwoje dzieci, Anne i Nicholasa, które muszą unikać wszelkiego światła słonecznego z powodu rzadkiej choroby charakteryzującej się nadwrażliwością na światło .

Film telewizyjny CBS wyemitowany w 1994 roku, Children of the Dark , był oparty na historii prawdziwej pary Jima i Kim Harrison, których dwie córki mają XP.

dla młodych dorosłych Lurlene McDaniel How I Do Love Thee zawiera historię „Night Vision”, w której bohater, Brett, który przeżył białaczkę , zakochuje się w dziewczynie o imieniu Shayla, która ma XP.

Christopher Snow, bohater powieści Deana Koontza Moonlight Bay Trilogy , ma XP i dlatego większość życia musi spędzać w nocy. Pierwsze dwie części trylogii, Fear Nothing i Seize the Night , zostały opublikowane w 1998 roku. Ostatnia część trylogii, wstępnie zatytułowana Ride the Storm , nie została jeszcze opublikowana w sierpniu 2020 roku.

Francuski dramat filmowy The Moon Child z 2011 roku jest oparty na 13-letnim dziecku z XP, co uniemożliwia mu wystawianie się na światło dzienne.

Film dokumentalny Sun Kissed z 2012 roku bada problem XP w rezerwacie Indian Navajo i łączy go z dziedzictwem genetycznym Długiego marszu Navajo , kiedy lud Navajo został zmuszony do przeniesienia się w nowe miejsce.

Film romantyczny Midnight Sun z 2018 roku , oparty na japońskim filmie A Song to the Sun z 2006 roku , opowiada historię dziewczyny o imieniu Katie Price z XP i wpływu jej choroby na jej życie i związki, po historii przypadkowego ujawnienia Price'a na światło słoneczne i późniejszą degenerację neurologiczną.

Kierunki badań

Badania nad XP przyniosły dwa główne rezultaty: lepsze zrozumienie samej choroby, a także lepsze zrozumienie normalnych mechanizmów biologicznych zaangażowanych w naprawę DNA. Badania nad XP dostarczyły spostrzeżeń, które zostały przełożone na leczenie i profilaktykę raka.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Xeroderma_pigmentosum&oldid=1143965963 ”