CUL4B

CUL4B
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie ortologów:
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, CUL-4B, MRXHF2, MRXS15, MRXSC, SFM2, cullin 4B
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
	; ; ; ;
Ontologia genów
Funkcja molekularna
Komponent komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

Cullin-4B jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen CUL4B znajdujący się na chromosomie X. CUL4B ma wysokie podobieństwo sekwencji do CUL4A , z którym dzieli pewne funkcje ligazy ubikwitynowej E3 . CUL4B ulega dużej ekspresji w jądrze i reguluje kilka kluczowych funkcji, w tym: progresję cyklu komórkowego , przebudowę chromatyny oraz rozwój neurologiczny i łożyskowy u myszy. U ludzi CUL4B jest powiązany z niepełnosprawnością intelektualną sprzężoną z chromosomem X i jest często mutowany w gruczolakorakach trzustki i niewielkim odsetku różnych raków płuc. Wirusy, takie jak HIV, mogą również kooptować kompleksy oparte na CUL4B w celu promowania patogenezy wirusa . Kompleksy CUL4B zawierające Cereblon są również celem leku teratogennego, talidomidu .

Struktura

Ludzki CUL4B ma długość 913 aminokwasów i ma wysoki stopień identyczności sekwencji (84%) z CUL4A , z wyjątkiem jego unikalnego regionu N-końcowego. Skrajny N-koniec CUL4B jest nieuporządkowany i obecnie nie jest jasne, jakie cechy strukturalne i funkcjonalne posiada. CUL4B wiąże się z beta śmigłem białka adaptera DDB1, które oddziałuje z licznymi czynnikami związanymi z DDB1-CUL4 (DCAF). Ta interakcja jest kluczowa dla rekrutacji substratów do kompleksu ligazy ubikwitynowej. Na C-końcu CUL4B oddziałuje z białkiem RBX1/ROC1 poprzez swoją domenę RING. RBX1 jest głównym składnikiem kompleksów ligazy ubikwityny (CRL) Cullin-RING i działa w celu rekrutacji enzymów koniugujących ubikwitynę E2. Dlatego C-koniec CUL4B - wraz z RBX1 i aktywowanymi enzymami E2 - tworzą rdzeń katalityczny kompleksów CRL4B. CUL4B jest również modyfikowany przez kowalencyjne przyłączenie cząsteczki NEDD8 do wysoce konserwatywnej reszty lizyny w regionie C-końcowym. Wydaje się, że ta modyfikacja indukuje zmiany konformacyjne, które sprzyjają elastyczności domeny RING białek kulliny i zwiększonej aktywności ligazy ubikwitynowej.

Funkcje

Regulacja cyklu komórkowego i przebudowa chromatyny

Kompleksy ligazy ubikwityny E3 oparte na CUL4B często wykazują nakładającą się aktywność z kompleksami opartymi na CUL4A. Oba kompleksy CRL4 wykorzystują Cdt2 i czynnik przetwarzalności DNA PCNA do indukowania ubikwitynacji i degradacji czynnika licencjonowania replikacji Cdt1 i cyklinozależnego inhibitora kinazy p21 w sposób zależny od proteasomu . CRL4 ^{Cdt2 degraduje również} PR-Set7/SET8 związany z PCNA , który jest metylotransferazą histonu 4, oraz podjednostkę p12 polimerazy DNA δ , która jest kluczowa dla replikacji DNA. W rezultacie kompleksy CRL4 są w stanie kontrolować początek replikacji DNA, przebudowę chromatyny i postęp w cyklu komórkowym.

Rozwój embrionalny ssaków

Utrata Cul4b u myszy powoduje śmiertelność embrionów i defekty w rozwoju łożyska . Tkanka pozazarodkowa tych rozwijających się myszy również wykazywała zwiększone tempo apoptozy i spadek proliferacji komórek. Gdy Cul4b była ograniczona do epiblastu (tylko w tkance wykazującej ekspresję Sox2 ), możliwe było wygenerowanie żywych myszy.

Rozwój neurologiczny

Myszy, które nie wykazują ekspresji CUL4B w tkance epiblastu, wykazują prawidłową morfologię mózgu, ale zmniejszają liczbę interneuronów GABAergicznych dodatnich pod względem parwalbuminy (PV) - szczególnie w zakręcie zębatym . U tych myszy na niektóre cechy dendrytyczne hipokampa wpłynęła również utrata Cul4b , co może wyjaśniać obserwowany wzrost podatności na padaczkę i defekty uczenia się przestrzennego. Te fenotypy przypominały cechy obserwowane u pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną sprzężoną z chromosomem X (patrz poniżej).

Znaczenie kliniczne

Niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X

CUL4B powodujące utratę funkcji odkryto u wielu pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną sprzężoną z chromosomem X , która charakteryzuje się agresywnymi wybuchami, drgawkami, względną makrocefalią , otyłością centralną, hipogonadyzmem , pes cavus i drżeniem. Mutacje CUL4B były również związane z wadami rozwojowymi kory mózgowej.

Patogeneza wirusowa

Po zakażeniu komórki wirusem HIV „porywa” albo kompleks CUL4B-DDB1, albo kompleks CUL4A-DDB1 za pomocą tego samego mechanizmu. Zasadniczo białka HIV, takie jak Vpr i Vpx , wiążą się z VPRBP (białkiem receptora substratu wiążącego DDB1) i indukują ubikwitynację i degradację SAMHD1 i UNG2 w celu promowania replikacji wirusa. Białka te nie są degradowane przez kompleksy CRL4 pod nieobecność wirusa.

Rak

Według danych z The Cancer Genome Atlas , CUL4B jest zmutowany w 21% raków trzustki z powtarzającą się mutacją skracającą w aminokwasie 143. CUL4B jest również zmutowany lub amplifikowany w 3-5% raków płuc. Znaczenie tych obserwowanych mutacji nie zostało określone.

Leczenie talidomidem

W 2010 roku Ito i in. donieśli, że Cereblon, białko DCAF, było głównym celem teratogennego związku talidomidu. Talidomid i inne pochodne, takie jak pomalidomid i lenalidomid , są znane jako leki immunomodulujące (lub IMiD) i były badane jako środki terapeutyczne w chorobach autoimmunologicznych i kilku nowotworach - zwłaszcza szpiczaku. Ostatnie doniesienia pokazują, że IMiD wiążą się z CRL4 ^CRBN i promują degradację czynników transkrypcyjnych IKZN1 i IKZN3, które normalnie nie są celem kompleksów CRL4.

Oddziaływania i substraty

Ludzki CUL4B tworzy bezpośrednie interakcje z:

Ludzkie kompleksy CUL4B-DDB1-RBX1 sprzyjają ubikwitynacji:

^† białko jest substratem CRL4 tylko wtedy, gdy jest kierowane przez białka wirusowe ^§ białko jest substratem CRL4 tylko wtedy, gdy jest kierowane przez IMiD

Notatki

Linki zewnętrzne

Lokalizacja ludzkiego genomu CUL4B i strona szczegółów genu CUL4B w przeglądarce genomu UCSC .
Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q13620 (Human Cullin-4B) w PDBe-KB .

Dalsza lektura

Nakajima D, Okazaki N, Yamakawa H, Kikuno R, Ohara O, Nagase T (2003). „Konstrukcja gotowych do ekspresji klonów cDNA dla genów KIAA: ręczna kuracja 330 klonów cDNA KIAA” . DNA Res . 9 (3): 99–106. doi : 10.1093/dnares/9.3.99 . PMID 12168954 .
Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (1998). „Przewidywanie sekwencji kodujących niezidentyfikowanych ludzkich genów. X. Kompletne sekwencje 100 nowych klonów cDNA z mózgu, które mogą kodować duże białka in vitro” . DNA Res . 5 (3): 169–76. doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID 9734811 .
Wada H, Yeh ET, Kamitani T (1999). „Identyfikacja miejsca koniugacji NEDD8 w ludzkiej kullinie-2”. Biochem. Biofiza. Rez. Komuna . 257 (1): 100–5. doi : 10.1006/bbrc.1999.0339 . PMID 10092517 .
Ohta T, Michel JJ, Schottelius AJ, Xiong Y (1999). „ROC1, homolog APC11, reprezentuje rodzinę partnerów kulliny z powiązaną aktywnością ligazy ubikwityny” . Mol. komórka . 3 (4): 535–41. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80482-7 . PMID 10230407 . S2CID 19371828 .
Hori T, Osaka F, Chiba T, Miyamoto C, Okabayashi K, Shimbara N, Kato S, Tanaka K (2000). „Kowalencyjna modyfikacja wszystkich członków białek z rodziny kullin ludzkich przez NEDD8” . Onkogen . 18 (48): 6829–34. doi : 10.1038/sj.onc.1203093 . PMID 10597293 .
Jones EA, Clement-Jones M, Wilson DI (2000). „Ekspresja JAGGED1 w ludzkich embrionach: korelacja z fenotypem zespołu Alagille” . J. Med. Genet . 37 (9): 658–62. doi : 10.1136/jmg.37.9.658 . PMC 1734694 . PMID 10978356 .
Zheng J, Yang X, Harrell JM, Ryzhikov S, Shim EH, Lykke-Andersen K, Wei N, Sun H, Kobayashi R, Zhang H (2003). „CAND1 wiąże się z unneddylowanym CUL1 i reguluje tworzenie kompleksu ligazy ubikwityny E3 SCF” . Mol. komórka . 10 (6): 1519–26. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00784-0 . PMID 12504026 .
Min KW, Hwang JW, Lee JS, Park Y, Tamura TA, Yoon JB (2003). „TIP120A łączy się z kullinami i moduluje aktywność ligazy ubikwityny” . J. Biol. chemia . 278 (18): 15905-10. doi : 10.1074/jbc.M213070200 . PMID 12609982 .
Higa LA, Mihaylov IS, Banki DP, Zheng J, Zhang H (2004). „Proteoliza CDT1 za pośrednictwem promieniowania przez kompleksy CUL4-ROC1 i CSN stanowi nowy punkt kontrolny”. Nat. Biol komórkowy . 5 (11): 1008–15. doi : 10.1038/ncb1061 . PMID 14578910 . S2CID 26070877 .
Beausoleil SA, Jędrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (2004). „Charakterystyka na dużą skalę fosfoprotein jądrowych komórek HeLa” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 101 (33): 12130-5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
Higa LA, Yang X, Zheng J, Banki D, Wu M, Ghosh P, Sun H, Zhang H (2006). „Zaangażowanie ligaz ubikwityny E3 CUL4 w regulację degradacji inhibitorów CDK Dacapo/p27Kip1 i cykliny E” . Cykl komórkowy . 5 (1): 71–7. doi : 10.4161/cc.5.1.2266 . PMID 16322693 .
Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (2006) . „Zróżnicowanie modulacji transkrypcji: identyfikacja i charakterystyka na dużą skalę przypuszczalnych alternatywnych promotorów ludzkich genów” . Genom Res . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
Senga T, Sivaprasad U, Zhu W, Park JH, Arias EE, Walter JC, Dutta A (2006). „PCNA jest kofaktorem degradacji Cdt1 przez N-końcową ubikwitynację za pośrednictwem CUL4 / DDB1” . J. Biol. chemia . 281 (10): 6246–52. doi : 10.1074/jbc.M512705200 . PMID 16407252 .
Li T, Santockyte R, Shen RF, Tekle E, Wang G, Yang DC, Chock PB (2006). „Ogólne podejście do badania szlaków enzymatycznych i substratów dla modyfikatorów podobnych do ubikwityny” . Łuk. Biochem. Biofiza . 453 (1): 70–4. doi : 10.1016/j.abb.2006.03.002 . PMID 16620772 .
Wang H, Zhai L, Xu J, Joo HY, Jackson S, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Xiong Y, Zhang Y (2006). „Ubikwitylacja histonów H3 i H4 przez ligazę ubikwitynową CUL4-DDB-ROC1 ułatwia odpowiedź komórkową na uszkodzenie DNA” . Mol. komórka . 22 (3): 383–94. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.035 . PMID 16678110 . S2CID 25677159 .