Cereblon jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen CRBN . Gen kodujący białko cereblon znajduje się na ludzkim chromosomie 3 , na krótkim ramieniu w pozycji p26.3 od pary zasad 3190676 do pary zasad 3221394. Ortologi CRBN są wysoce konserwatywne od roślin do ludzi.
ligazy ubikwityny E3 z uszkodzonym białkiem wiążącym DNA 1 ( DDB1 ), Cullin-4A ( CUL4A ) i regulatorem kullin 1 ( ROC1 ). Kompleks ten ubikwitynuje szereg innych białek. Poprzez mechanizm, który nie został całkowicie wyjaśniony, ta ubikwitynacja skutkuje obniżonymi poziomami czynnika wzrostu fibroblastów 8 ( FGF8 ) i czynnika wzrostu fibroblastów 10 ( FGF10 ). FGF8 z kolei reguluje szereg rozwojowych , takich jak tworzenie się kończyn i pęcherzyków słuchowych . Wynik netto jest taki, że ten kompleks ligazy ubikwitynowej jest ważny dla wzrostu kończyn w zarodkach .
W przypadku braku cereblonu, DDB1 tworzy kompleks z DDB2 , który działa jako białko wiążące uszkodzenia DNA . Ponadto cereblon i DDB2 wiążą się z DDB1 w sposób konkurencyjny.
Regulacja kanałów potasowych
Cereblon wiąże się z aktywowanym wapniem kanałem potasowym o dużym przewodnictwie ( KCNMA1 ) i reguluje jego aktywność. Co więcej, myszy pozbawione tego kanału rozwijają zaburzenia neurologiczne.
Znaczenie kliniczne
Wady wrodzone
Lek talidomid wiąże się z mózgiem i zmienia substraty, które mogą być przez niego degradowane, co prowadzi do działania antyproliferacyjnego na komórki szpiczaka i prawdopodobnie działania teratogennego na rozwój płodu . Talidomid był stosowany w leczeniu porannych mdłości od 1957 do 1961 roku, ale został wycofany z rynku po odkryciu, że powoduje wady wrodzone. Szacuje się, że dotkniętych zostało od 10 000 do 20 000 dzieci. Jednak pomysł, że modulacja mózgowia jest odpowiedzialna za teratogenne działanie talidomidu u piskląt i danio pręgowanego, został poddany w wątpliwość ze względu na raport z 2013 r., że pomalidomid ( silniejszy analog talidomidu) nie powoduje skutków teratogennych w tych samych układach modelowych, mimo że wiąże się z cereblonem silniej niż talidomid.
