SAMHD1

SAMHD1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologiczne: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, CHBL2, DCIP, HDDC1, MOP-5, SBBI88, SAM i domena HD zawierająca deoksynukleozydotrifosforanową trifosfohydrolazę 1, hSAMHD1
Zewnętrzne identyfikatory
Lokalizacja genu ( Człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Ojej Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
Ortolodzy Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) Wyszukiwanie PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Domena SAM i białko 1 zawierające domenę HD to białko kodowane u ludzi przez gen SAMHD1 . SAMHD1 jest enzymem komórkowym odpowiedzialnym za blokowanie replikacji wirusa HIV w komórkach dendrytycznych , makrofagach , monocytach i spoczynkowych limfocytach T CD4 ⁺ . Jest to enzym wykazujący aktywność fosfohydrolazy, przekształcający trifosforany deoksynukleozydów (dNTP) w fosforany nieorganiczne (iPPP) i 2'-deoksynukleozyd (tj. deoksynukleozydy bez grupy fosforanowej). W ten sposób SAMHD1 wyczerpuje pulę dNTP dostępnych dla odwrotnej transkryptazy do syntezy wirusowego DNA c , a tym samym zapobiega replikacji wirusa. SAMHD1 wykazał również nukleazy . Chociaż opisano, że aktywność rybonukleazy jest wymagana do HIV-1 , ostatnie dane potwierdziły, że ograniczenie HIV-1 za pośrednictwem SAMHD1 w komórkach nie obejmuje aktywności rybonukleazy.

Nomenklatura

Białko SAMHD1 jest również znane jako:

• AGS5: Zespół Aicardiego-Goutièresa typu 5
• DCIP: Białko indukowane IFNG pochodzące z komórek dendrytycznych2
• Mg21: białko indukowane interferonem gamma
• HDDC1: domena HD zawierająca 1
• MOP-5: Białko monocytów 5
• SAMH1_HUMAN
• SBBI88
• CHBL2

Gen

Gen kodujący ludzki SAMHD1 został pierwotnie zidentyfikowany w bibliotece cDNA ludzkich komórek dendrytycznych jako ortolog mysiego genu indukowanego IFN-γ genu Mg11. Gen SAMHD1 znajduje się na chromosomie 20. SAMHD1 obejmuje sekwencję genomową o długości 59 532 bp (chromosom 20:34 954 059–35 013 590) w 16 eksonach i koduje białko o długości 626 aminokwasów (aa) i masie cząsteczkowej 72,2 kDa. SAMHD1 ulega ekspresji zarówno w komórkach cyklicznych, jak i niecyklicznych, ale aktywność przeciwwirusowa SAMHD1 jest ograniczona do komórek niecyklicznych.

Struktura

SAMHD1 ma długość 626 aminokwasów (aa) i 2 domeny:

A. Sterylna domena motywu alfa (SAM): reszty 45 – 110 aa. Ogólnie wiadomo, że domeny SAM funkcjonują jako interakcje białko-białko i białko-kwas nukleinowy w organizmach, od drożdży po ludzi, miejsca dokowania kinaz, przekazywanie sygnału i regulacja transkrypcji.

B. Histydyna – białko zawierające domenę asparaginową (HD) 1: reszty 164 – 319 aa. Białka domen HD charakteryzują się dubletem reszt katalitycznych histydyny i kwasu asparaginowego i wykazano, że posiadają przypuszczalną aktywność nukleazy, trifosfatazy dGTP, fosfatazy lub fosfodiesterazy.

Struktura krystaliczna fragmentu SAMHD1 zawierającego rdzeń katalityczny ujawnia, że ​​białko jest dimeryczne. Badania wykazały również, że SAMHD1 oligomeryzuje i tworzy tetramery. SAMHD1 jest fosforylowany na reszcie T592 w komórkach cyklicznych, ale ta fosforylacja zostaje utracona, gdy komórki znajdują się w stanie niecyklicznym.

Funkcjonować

Mutacje w SAMHD1 występują w zespole Aicardi-Goutièresa (AGS), „dziedzicznej encefalopatii autoimmunologicznej charakteryzującej się nieprawidłową produkcją interferonu typu I (IFN) i objawami naśladującymi wrodzoną infekcję wirusową”. Monocyty wyizolowane od osób z AGS są bardzo podatne na zakażenie wirusem HIV-1.

SAMHD1 zidentyfikowano jako białko gospodarza, które jest wiązane i blokowane przez białko lentiwirusowe Vpx. Vpx promuje infekcję makrofagów i DC, celując w SAMHD1.

Ludzkie białko SAMHD1 ma aktywność trifosfatazy dNTP, w szczególności aktywność trifosfohydrolazy dNTP stymulowanej dGTP i aktywność nukleazy wobec jednoniciowego DNA i RNA, które są powiązane z jego domeną HD. Inne badania wykazały, że wyciszenie SAMHD1 nasilało infekcję HIV-1 i SIV Δvpx komórek szpikowych, również wzmaga infekcję HIV-1 spoczynkowych limfocytów T CD4 ^{+ .}

Rola w chorobie

Zespół Aicardiego-Goutieresa

U pacjentów z zespołem Aicardi-Goutieresa zidentyfikowano 16 mutacji w genie SAMHD1. Mutacje powodują powstanie mniej funkcjonalnego białka SAMHD1. Nie wiadomo jednak, w jaki sposób dysfunkcja tego białka prowadzi do nieprawidłowości układu odpornościowego, uszkodzeń zapalnych mózgu i skóry oraz innych cech charakterystycznych tego zespołu.

Ograniczenie infekcji wirusowych

SAMHD1 zidentyfikowano jako białko komórkowe odpowiedzialne za blokadę odwrotnej transkrypcji w przypadku zakażenia HIV-1 obserwowaną w komórkach szpikowych, jak również w nieaktywnych komórkach T CD4 ^{+ .} SAMHD1 hamuje infekcję HIV-1 w komórkach szpikowych, ograniczając wewnątrzkomórkową pulę dNTP. Zaproponowano, że aktywność trifosfohydrolazy dNTP SAMHD1 zmniejsza wewnątrzkomórkowy poziom dNTP, ograniczając replikację HIV-1 i zapobiegając aktywacji układu odpornościowego, aktywności nukleazy przeciwko jednoniciowemu (ss)DNA i RNA, a także przeciwko RNA w DNA Hybrydy /RNA. Zdolność SAMHD1 do restrykcji retrowirusowej jest regulowana przez fosforylację, w tym celu SAMHD1 wiąże się z kompleksem cyklina A2/CDK1, który pośredniczy w jego fosforylacji przy treoninie 592. Zaobserwowano, że fosforylowany SAMHD1 ma minimalną aktywność lub nie wykazuje żadnej aktywności w komórkach cyklicznych. Odwrotnie, niefosforylowany SAMHD1 w komórkach niecyklicznych ma silną aktywność restrykcyjną.

Modulacja ekspresji i degradacja antymetabolitu w komórkach nowotworowych

Na ekspresję białka SAMHD1 można wpływać na czterech poziomach w komórkach nowotworowych. Po pierwsze, mutacje w genie SAMHD1 mogą zapobiegać wytwarzaniu mRNA SAMHD1 lub funkcjonalnego białka po translacjach. Po drugie, metylacja promotora może zapobiegać transkrypcji mRNA SAMHD1. Po trzecie, miRNA-155 i miRNA-181a mogą zapobiegać translacji, zapobiegając w ten sposób produkcji białka. Wreszcie degradacja SAMHD1 zachodzi podczas fazy S cyklu komórkowego. Nieadherentne linie komórkowe nowotworu – komórki B, komórki T i komórki mieloidalne mogą być komórkami szybko dzielącymi się i mają niski lub żaden wykrywalny poziom białka SAMHD1 w porównaniu z komórkami przylegającymi. Regulacja stężenia dNTP przez SAMHD1 w komórkach nowotworowych może być ważnym mechanizmem o implikacjach terapeutycznych. Antymetabolity to przeciwnowotworowe nukleozydy, nukleotydy i analogi zasad stosowane jako środki przeciwnowotworowe w celu promowania śmierci komórek poprzez kilka różnych mechanizmów działania. W przypadku niektórych z tych antymetabolitów substancją czynną jest wewnątrzkomórkowa postać trifosforanu analogu. Wykazano, że SAMHD1 jest w stanie hydrolizować 5'-trifosforany arabinozy. Wykazano, że SAMHD1 jest biomarkerem i wpływa na reaktywność arabinozy C (ara-C; cytarabina). Zaproponowano, że białko wirusowe x (Vpx) będzie potencjalną terapią usprawniającą terapię cytarabiną w przypadku nowotworów hematologicznych.

Dalsza lektura

•    Laguette N, Benkirane M (styczeń 2012). „Jak SAMHD1 zmienia nasz pogląd na ograniczenia wirusowe” . Trendy w immunologii . 33 (1): 26–33. doi : 10.1016/j.it.2011.11.002 . PMC 3595995 . PMID 22177690 .
•    Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (listopad 2006). „Globalna, in vivo i specyficzna dla miejsca dynamika fosforylacji w sieciach sygnalizacyjnych” . Komórka . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .

Linki zewnętrzne

• Wpis GeneReviews/NCBI/NIH/UW dotyczący zespołu Aicardi-Goutièresa
• Wpisy OMIM dotyczące zespołu Aicardiego-Goutieresa
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q9Y3Z3 (ludzka trifosfohydrolaza trifosforanu deoksynukleozydu SAMHD1) w PDBe-KB .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q60710 (trifosfohydrolaza trifosforanu deoksynukleozydu SAMHD1) w PDBe-KB .