Dimer pirymidyny

Tworzenie uszkodzeń dimeru tyminy w DNA. Foton powoduje, że dwie kolejne zasady na jednej nici łączą się ze sobą, niszcząc normalną strukturę dwuniciową polegającą na parowaniu zasad w tym obszarze .

Dimery pirymidynowe to zmiany molekularne powstające z zasad tyminy lub cytozyny w DNA w wyniku reakcji fotochemicznych , powszechnie związanych z bezpośrednim uszkodzeniem DNA . Światło ultrafioletowe (UV, szczególnie UVB ) indukuje tworzenie wiązań kowalencyjnych pomiędzy kolejnymi zasadami wzdłuż łańcucha nukleotydowego w pobliżu ich podwójnych wiązań węgiel-węgiel. Reakcja dimeryzacji może również zachodzić m.in zasady pirymidynowe w dsRNA (dwuniciowym RNA) – uracyl lub cytozyna. Dwa popularne produkty UV to dimery cyklobutanopirymidyny (CPD) i fotoprodukty 6–4 . Te przedmutagenne zmieniają strukturę i ewentualnie parowanie zasad. Podczas ekspozycji na światło słoneczne w komórce skóry może wystąpić do 50–100 takich reakcji na sekundę, ale zwykle są one korygowane w ciągu kilku sekund poprzez reaktywację fotoliazy lub naprawę poprzez wycinanie nukleotydów . Nieskorygowane zmiany mogą hamować polimerazy , powodować błędne odczytanie podczas transkrypcji lub replikacji lub prowadzić do zatrzymania replikacji. Powoduje oparzenia słoneczne i uruchamia produkcję melaniny . Dimery pirymidyny są główną przyczyną czerniaka u ludzi.

Rodzaje dimerów

Po lewej: dimer cyklobutanu (CPD). Po prawej: 6,4-dimer (6-4PP)

Dimer cyklobutanowo-pirymidynowy (CPD) zawiera czteroczłonowy pierścień powstały w wyniku sprzężenia dwóch podwójnie związanych węgli każdej z pirymidyn. Takie dimery zakłócają parowanie zasad podczas replikacji DNA , prowadząc do mutacji.

Fotoprodukt 6–4 (6–4 pirymidyna – pirymidon lub 6–4 pirymidyna – pirymidynon) to alternatywny dimer składający się z pojedynczego wiązania kowalencyjnego pomiędzy węglem w pozycji 6 jednego pierścienia a węglem w pozycji 4 pierścienia następna baza. Ten typ konwersji zachodzi z jedną trzecią częstotliwości CPD, ale jest bardziej mutagenny.

Trzecim typem zmiany jest pirymidynon Dewara , powstający w wyniku odwracalnej izomeryzacji fotoproduktu 6–4 pod wpływem dalszej ekspozycji na światło.

Ekspozycja skóry na światło

Ze względu na doskonałe właściwości fotochemiczne DNA, ta stworzona przez naturę cząsteczka jest uszkadzana jedynie przez niewielką część zaabsorbowanych fotonów. DNA przekształca ponad 99,9% fotonów w nieszkodliwe ciepło (ale uszkodzenie pozostałej części < 0,1% jest nadal wystarczające, aby spowodować oparzenia słoneczne). Przekształcenie energii wzbudzenia w nieszkodliwe ciepło następuje w procesie fotochemicznym zwanym konwersją wewnętrzną . W DNA ta wewnętrzna konwersja jest niezwykle szybka, a zatem wydajna. Ta ultraszybka (subpikosekundowa) konwersja wewnętrzna stanowi potężną fotoprotekcję dostarczane przez pojedyncze nukleotydy. Jednakże przywracanie stanu podstawowego jest znacznie wolniejsze (w pikosekundach) w dupleksach i spinkach do włosów G·C-DNA. Przypuszcza się, że w warunkach jądra dwuniciowego DNA jest on jeszcze wolniejszy. Widmo absorpcyjne DNA wykazuje silną absorpcję promieniowania UVB i znacznie mniejszą absorpcję promieniowania UVA. Ponieważ spektrum działania oparzeń słonecznych jest nie do odróżnienia od widma absorpcji DNA, powszechnie przyjmuje się, że przyczyną oparzeń słonecznych są bezpośrednie uszkodzenia DNA. Podczas gdy organizm ludzki reaguje na bezpośrednie uszkodzenia DNA bolesnym sygnałem ostrzegawczym, w przypadku pośredniego uszkodzenia DNA taki sygnał nie jest generowany .

Mutageneza

Polimerazy translezyjne często wprowadzają mutacje w dimerach pirymidyny, zarówno u prokariotów ( mutageneza SOS ), jak i u eukariontów. Chociaż CPD tyminowo-tyminowe (dimery tyminy) są najczęstszymi zmianami powodowanymi przez światło UV, polimerazy translesionowe są skłonne do wprowadzania As, dlatego dimery TT są często poprawnie replikowane. Z drugiej strony, każdy C zaangażowany w CPD jest podatny na dezaminację, powodując przejście C do T.

Naprawa DNA

Dalsze informacje: naprawa DNA i światło ultrafioletowe i rak
Czerniak , rodzaj raka skóry

Dimery pirymidyny wprowadzają lokalne zmiany konformacyjne w strukturze DNA , które umożliwiają rozpoznanie uszkodzenia przez enzymy naprawcze. U większości organizmów (z wyjątkiem ssaków łożyskowych, takich jak ludzie) można je naprawić poprzez fotoreaktywację. Fotoreaktywacja to proces naprawy, w którym enzymy fotoliazy bezpośrednio odwracają CPD poprzez fotochemię reakcje. Enzymy te rozpoznają zmiany w nici DNA, po czym następuje absorpcja światła o długości fali > 300 nm (tj. światła fluorescencyjnego i światła słonecznego). Absorpcja ta umożliwia zajście reakcji fotochemicznych, których efektem jest eliminacja dimeru pirymidyny i przywrócenie go do stanu pierwotnego.

Dawka UV, która zmniejsza populację komórek drożdży typu dzikiego do 37% przeżycia, jest równoważna (zakładając rozkład trafień Poissona ) dawce UV, która powoduje średnio jedno śmiertelne trafienie w każdą komórkę populacji. Liczbę dimerów pirymidynowych indukowanych na genom haploidalny przy tej dawce zmierzono jako 27 000. Zmutowany szczep drożdży uszkodzony w trzech szlakach, za pomocą których wiadomo, że naprawiane są dimery pirymidyny w drożdżach zbadano także pod kątem wrażliwości na promieniowanie UV. Stwierdzono w tym przypadku, że tylko jeden lub co najwyżej dwa nienaprawione dimery pirymidyny na genom haploidalny są śmiertelne dla komórki. Odkrycia te wskazują zatem, że naprawa dimerów tyminy w drożdżach typu dzikiego jest wysoce wydajna.

Naprawa przez wycinanie nukleotydów , czasami nazywana „ciemną reaktywacją”, jest bardziej ogólnym mechanizmem naprawy uszkodzeń. W procesie tym wycina się CPD i syntetyzuje nowy DNA, który zastępuje otaczający region cząsteczki. Xeroderma pigmentosum to choroba genetyczna występująca u ludzi, w której nie zachodzi proces naprawy poprzez wycięcie nukleotydów, co powoduje przebarwienia skóry i liczne nowotwory pod wpływem światła UV . Nienaprawione dimery pirymidyny u ludzi mogą prowadzić do czerniaka.

Kilka organizmów ma inne sposoby przeprowadzania napraw:

Filtry przeciwsłoneczne i czerniak

Badanie przeprowadzone przez Hansona sugeruje, że filtry przeciwsłoneczne wnikają w skórę i w ten sposób zwiększają ilość wolnych rodników , a stres oksydacyjny przyczynia się do powstawania czerniaka, ale pomysł ten nie został potwierdzony przez innych badaczy.

Wpływ miejscowego filtra przeciwsłonecznego i efekt wchłoniętego filtra przeciwsłonecznego

Bezpośrednie uszkodzenia DNA są redukowane przez filtry przeciwsłoneczne. Zapobiega to oparzeniom słonecznym. Kiedy filtr przeciwsłoneczny znajduje się na powierzchni skóry, filtruje promienie UV, co osłabia ich intensywność. Nawet gdy cząsteczki filtra przeciwsłonecznego wnikną w skórę, chronią przed bezpośrednim uszkodzeniem DNA, ponieważ światło UV jest pochłaniane przez filtr przeciwsłoneczny, a nie przez DNA.

Zobacz też

  1. ^    David S. Goodsell (2001). „Perspektywa molekularna: światło ultrafioletowe i dimery pirymidyny”. Onkolog . 6 (3): 298–299. doi : 10.1634/teonkolog.6-3-298 . PMID 11423677 . S2CID 36511461 .
  2. ^   WE Friedberg; Walker GC; W. Siede; RD Drewno; RA Schultz i T. Ellenberger (2006). Naprawa DNA i mutageneza . Waszyngton: ASM Press. P. 1118. ISBN 978-1-55581-319-2 .
  3. ^ Wpływ fotonów słonecznego ultrafioletu na DNA komórek ssaków
  4. ^    SE Whitmore; CS Pottena; Kalifornia Chadwick; PT Strickland; WL Morisona (2001). „Wpływ światła fotoreaktywującego na zmiany w ludzkiej skórze wywołane promieniowaniem UV”. Fotodermatol. Fotoimmunol. Fotomed . 17 (5): 213–217. doi : 10.1111/j.1600-0781.2001.170502.x . PMID 11555330 . S2CID 11529493 .
  5. ^ abcd John A. ; Parrish    Kurt F. Jaenicke; R. Rox Anderson (1982). „Widma działania rumienia i melanogenezy normalnej ludzkiej skóry”. Fotochemia i fotobiologia . 36 (2): 187–191. doi : 10.1111/j.1751-1097.1982.tb04362.x . PMID 7122713 . S2CID 38940583 .
  6. ^    RB Setlow (1966). „Dimery pirymidyny typu cyklobutanu w polinukleotydach”. Nauka . 153 (3734): 379–386. Bibcode : 1966Sci...153..379S . doi : 10.1126/science.153.3734.379 . PMID 5328566 . S2CID 11210761 .
  7. ^ Opinie ekspertów z zakresu medycyny molekularnej (2 grudnia 2002). „Struktura głównych fotoproduktów indukowanych promieniowaniem UV w DNA” (PDF) . Wydawnictwo Uniwersytetu Cambridge. Zarchiwizowane od oryginału (PDF) w dniu 21 marca 2005 r.
  8. ^   Christophera Mathewsa i KE Van Holde'a (1990). Biochemia (wyd. 2). Publikacja Benjamina Cummingsa. P. 1168 . ISBN 978-0-8053-5015-9 .
  9. ^    RE Rycyna; JL Alderfera (1985). „Napromieniowanie UV kwasów nukleinowych: tworzenie, oczyszczanie i analiza konformacyjna roztworu„ zmiany 6–4 ”dTpdT” . Kwasy nukleinowe Res . 13 (16): 5949–5963. doi : 10.1093/nar/13.16.5949 . PMC 321925 . PMID 4034399 .
  10. ^   Van Holde, Ke; Mathews, Christopher K. (1990). Biochemia . Menlo Park, Kalifornia: Benjamin/Cummings Pub. Co. ISBN 978-0-8053-5015-9 . [ potrzebne strony ]
  11. Referencje _ Taylora; M. Cohrsa (1987). „DNA, światło i pirymidynony Dewara: struktura i znaczenie TpT3”. J. Am. Chem. Soc . 109 (9): 2834–2835. doi : 10.1021/ja00243a052 .
  12. ^ a b „Ultraszybka fotodynamika kwasów nukleinowych” . Zarchiwizowane od oryginału w dniu 2008-06-05 . Źródło : 2008-02-13 .
  13. ^ Odzyskiwanie stanu podstawowego po wzbudzeniu UV jest znacznie wolniejsze w dupleksach G·C-DNA i spinkach do włosów niż w mononukleotydach: Carlos E. Crespo-Hernndez †, Kimberly de La Harpe i Bern Kohler. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja802183s
  14. Bibliografia   _ A. Besaratinia; DH Lee; CS Lee; GP Pfeifera (2006). „Rola polimerazy DNA ι w widmach mutacyjnych UV”. Mutat. Rez . 599 (1–2): 58–65. doi : 10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003 . PMID 16472831 .
  15. Bibliografia   _ Boelens Rolf; Koning Thea MG; Kaptain Robert; Van, der Morel Gijs A.; Van Boom Jacques H. (1987). „Zmiany konformacyjne w dupleksie oligonukleotydu d (GCGTTGCG) • d (GCGAAGCG) wywołane utworzeniem dimeru cis - syn tyminy”. European Journal of Biochemistry . 162 (1): 31–43. doi : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb10538.x . PMID 3028790 .
  16. ^    Essen LO, Klar T. (2006). „Naprawa DNA napędzana światłem przez fotoliazy”. Nauka o życiu komórkowym Mol . 63 (11): 1266–77. doi : 10.1007/s00018-005-5447-y . PMID 16699813 . S2CID 5897571 .
  17. ^ ab Errol   C. Friedberg (23 stycznia 2003). „Uszkodzenia i naprawa DNA” . Natura . 421 (6921): 436–439. Bibcode : 2003Natur.421..436F . doi : 10.1038/natura01408 . PMID 12540918 .
  18. ^ a b c Cox B, gra J. Systemy naprawcze w Saccharomyces. Mutat Res. 1974 sierpnia; 26(4):257-64. doi: 10.1016/s0027-5107(74)80023-0. PMID: 4605044
  19. ^   Vink Arie A.; Roza Len (2001). „Biologiczne konsekwencje dimerów cyklobutanopirymidyny”. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology . 65 (2–3): 101–104. doi : 10.1016/S1011-1344(01)00245-7 . PMID 11809365 .
  20. Linki   zewnętrzne Jennifer Policzek; Efthalia Kalliri i Joan B. Broderick (2006). „Charakterystyka aktywnej liazy fotoproduktowej zarodników, enzymu naprawy DNA w radykalnej nadrodzinie S -adenozylometioniny” . Journal of Chemii Biologicznej . 281 (36): 25994–26003. doi : 10.1074/jbc.M603931200 . PMID 16829680 .
  21. ^   Hanson Kerry M.; Gratton Enrico; Bardeen Christopher J. (2006). „Wzmocnienie ochrony przeciwsłonecznej reaktywnych form tlenu w skórze wywołanych promieniowaniem UV” . Wolnoradykalna biologia i medycyna . 41 (8): 1205–1212. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2006.06.011 . PMID 17015167 .
  22. ^   Gulston M, Knowland J (lipiec 1999). „Naświetlanie ludzkich keratynocytów w obecności składnika chroniącego przed słońcem Padimate-O i poprzez filtr przeciwsłoneczny SPF-15 zmniejsza bezpośrednie fotouszkodzenie DNA, ale zwiększa pęknięcia nici”. Mutat. Rez . 444 (1): 49–60. doi : 10.1016/s1383-5718(99)00091-1 . PMID 10477339 .
Źródło: „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pyrimidine_dimer&oldid=1139914159 ”