Organizacja i ekspresja genów immunoglobulin

przeciwciała (lub immunoglobuliny) składa się z dwóch łańcuchów ciężkich i dwóch łańcuchów lekkich . Łańcuchy te są utrzymywane razem przez wiązania dwusiarczkowe . Układ lub procesy, które łączą różne części tej cząsteczki przeciwciała, odgrywają ważną rolę w różnorodności przeciwciał i wytwarzaniu różnych podklas lub klas przeciwciał. Organizacja i procesy zachodzą podczas rozwoju i różnicowania komórek B . Oznacza to, że kontrolowana ekspresja genów podczas transkrypcji i translacji w połączeniu z przegrupowaniami segmentów genów immunoglobulin skutkuje wytworzeniem repertuaru przeciwciał podczas rozwoju i dojrzewania komórek B.

Rozwój komórek B

Podczas rozwoju limfocytów B gen immunoglobuliny przechodzi sekwencje rearanżacji, które prowadzą do powstania repertuaru przeciwciał. Na przykład w komórce limfoidalnej następuje częściowa rearanżacja genu łańcucha ciężkiego, po której następuje całkowita rearanżacja genu łańcucha ciężkiego. Tutaj na tym etapie powstają komórki Pre-B, łańcuch ciężki mμ i zastępczy łańcuch lekki. Ostateczna rearanżacja genu łańcucha lekkiego generuje niedojrzałe komórki B i mIgM. Wyjaśniony tutaj proces zachodzi tylko przy braku antygenu. Dojrzała komórka B utworzona w wyniku zmian przetwarzania RNA opuszcza szpik kostny i jest stymulowana przez antygen, a następnie różnicuje się w komórki plazmatyczne wydzielane przez IgM. Również na początku dojrzała komórka B wyraża związane z błoną IgD i IgM. Te dwie klasy mogą przełączyć się na wydzielnicze IgD i IgM podczas przetwarzania mRNA.

Wreszcie następuje dalsze przełączanie klas, gdy komórka nadal się dzieli i różnicuje. Na przykład IgM przechodzi w IgG , która przechodzi w IgA , która ostatecznie przechodzi w IgE

Wielogenowa organizacja genów immunoglobulin

Z badań i przewidywań, takich jak Dreyer i Bennett, wynika, że ​​łańcuchy lekkie i łańcuchy ciężkie są kodowane przez oddzielne rodziny wielogenowe na różnych chromosomach . Są one określane jako segmenty genów i są oddzielone niekodującymi . Rearanżacja i organizacja tych segmentów genów podczas dojrzewania komórek B wytwarza funkcjonalne białka. Cały proces rearanżacji i organizacji tych segmentów genów jest istotnym źródłem, dzięki któremu nasz układ odpornościowy uzyskuje zdolność rozpoznawania różnych antygenów i reagowania na nie.

Rodzina wielogenowa łańcucha lekkiego

Gen łańcucha lekkiego ma trzy segmenty genowe. Należą do nich: segmenty genów regionu zmiennego łańcucha lekkiego (V), regionu łączącego (J) i regionu stałego (C). Zmienny obszar światła jest zatem kodowany przez przegrupowanie segmentów VJ. Łańcuch lekki może być kappa,κ lub lambda,λ. Proces ten odbywa się na poziomie przetwarzania mRNA. Losowe rearanżacje i rekombinacje segmentów genów na poziomie DNA w celu utworzenia jednego łańcucha lekkiego kappa lub lambda zachodzą w uporządkowany sposób. W rezultacie „funkcjonalny gen regionu zmiennego łańcucha lekkiego zawiera dwa segmenty kodujące, które są oddzielone niekodującą sekwencją DNA w nierearanżowanym DNA linii zarodkowej” (Barbara i in., 2007).

Wielogenowa rodzina łańcuchów ciężkich

Łańcuch ciężki zawiera podobne segmenty genów, takie jak VH, JH i CH, ale ma również inny segment genu zwany D (różnorodność). W przeciwieństwie do wielogenowej rodziny łańcuchów lekkich, segmenty genów VDJ kodują region zmienny łańcucha ciężkiego. Przegrupowanie i reorganizacja segmentów genów w tej wielogenowej rodzinie jest bardziej złożona. Przestawianie i łączenie segmentów dało różne produkty końcowe, ponieważ są one przeprowadzane przez różne procesy RNA. Z tego samego powodu wytwarzane są IgM i IgG w tym samym czasie.

Rearanżacje regionu zmiennego

Rearanżacje regionu zmiennego zachodzą w uporządkowanej sekwencji w szpiku kostnym. Zwykle asortyment tych segmentów genów występuje podczas dojrzewania komórek B.

DNA łańcucha lekkiego

Łańcuchy lekkie kappa i lambda przechodzą rearanżacje segmentów genów V i J. W tym procesie funkcjonalna Vlambda może łączyć się z czterema funkcjonalnymi kombinacjami Jλ –Cλ. Z drugiej strony, segmenty genów Vk mogą łączyć się z jednym z funkcjonalnych segmentów genów Jk. Ogólne rearanżacje skutkują uporządkowaniem segmentów genów od 5 do 3 głównych końców. Są to ekson krótkiego lidera (L), sekwencja niekodująca (intron), połączony segment VJ, drugi intron i region stały. Przed każdym segmentem genu lidera znajduje się promotor. Ekson liderowy jest ważny w transkrypcji łańcucha lekkiego przez polimerazę RNA. Aby pozostać tylko z sekwencją kodującą, introny są usuwane podczas przetwarzania i naprawy RNA. W podsumowaniu,

DNA łańcucha ciężkiego

Rearanżacje łańcuchów ciężkich różnią się od łańcuchów lekkich, ponieważ DNA ulega rearanżacji segmentów genów VDJ w łańcuchach ciężkich. Te reorganizacje segmentów genów tworzą sekwencję genów od 5 głównych do 3 głównych końców, takich jak krótki ekson liderowy, intron, połączony segment VDJ, drugi intron i kilka segmentów genowych. Końcowy produkt przegrupowania jest transkrybowany przez polimerazę RNA

Mechanizm rearanżacji regionu zmiennego

Rozumie się, że rearanżacja zachodzi między określonymi miejscami w DNA zwanymi rekombinacyjnymi sekwencjami sygnałowymi (RSS). Sekwencje sygnałowe składają się z konserwatywnego heptameru palindromowego i konserwatywnego nonameru bogatego w AT. Te sekwencje sygnałowe są oddzielone niekonserwatywnymi odstępnikami o 12 lub 23 parach zasad, zwanymi odpowiednio jednoobrotowymi i dwuobrotowymi. Znajdują się one w obrębie łańcucha lambda, łańcucha k, a procesy rearanżacji w tych regionach są katalizowane przez dwa geny aktywujące rekombinację: RAG-1 i RAG-2 oraz inne enzymy i białka. Segmenty połączyły się dzięki generowanym sygnałom RSS, które flankują każdy segment V, D i J. Tylko geny flankują o 12 bp, które łączą się z genami flankującymi o 23 bp podczas rearanżacji i kombinacji w celu utrzymania łączenia VL-JL i VH-DH-JH.

Generowanie różnorodności przeciwciał

Różnorodność przeciwciał jest wytwarzana przez rearanżację genetyczną po tasowaniu i ponownym połączeniu jednego z każdego z różnych segmentów genów dla łańcuchów ciężkich i lekkich. Ze względu na mieszanie i przypadkową rekombinację segmentów genów mogą wystąpić błędy w miejscach, w których segmenty genów łączą się ze sobą. Błędy te są jednym ze źródeł różnorodności przeciwciał, którą powszechnie obserwuje się zarówno w łańcuchach lekkich, jak i ciężkich. Co więcej, gdy limfocyty B nadal się proliferują, mutacje gromadzą się w regionach zmiennych w procesie zwanym hipermutacją somatyczną. Wysokie stężenia tych mutacji w regionie zmiennym również powodują dużą różnorodność przeciwciał.

Przełączanie klas

Gdy limfocyty B zostaną aktywowane, może nastąpić zmiana klasy. Przełączanie klas obejmuje przełączanie regionów składających się z wielu kopii krótkich powtórzeń (GAGCT i TGGGG). Zmiany te zachodzą na poziomie rearanżacji DNA, ponieważ następuje zapętlenie, które odcina regiony stałe dla IgM i IgD i tworzy mRNA IgG . Każde wystąpienie ciągłej pętli spowoduje wytworzenie mRNA IgE lub IgA. Ponadto cytokiny są czynnikami, które mają ogromny wpływ na przełączanie klas różnych klas przeciwciał. Ich interakcja z limfocytami B dostarcza odpowiednich sygnałów potrzebnych do różnicowania limfocytów B i ewentualnego przełączenia klas. Na przykład interleukina-4 indukuje rearanżacje genów immunoglobulin łańcucha ciężkiego. Oznacza to, że IL-4 indukuje przełączenie Cμ na Cγ na Cκ

Notatki

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Organization_and_expression_of_immunoglobulin_genes&oldid=1077111424 ”