PINX1

Identyfikatory
PINX1
, LPTL, LPTS, interakcja PIN2/TERF1, inhibitor telomerazy 1, Gno1, Pxr1, interakcja PIN2/TERF1 inhibitor telomerazy 1, PIN2 (TERF1) interakcja inhibitor telomerazy 1 Identyfikatory
zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

PIN2/TERF1 inhibitor telomerazy 1 , znany również jako PINX1 , jest ludzkim genem . PINX1 jest również znany jako białko oddziałujące z PIN2 1. PINX1 jest inhibitorem telomerazy i możliwym supresorem nowotworów.

Interakcje

Wykazano, że PINX1 oddziałuje z MCRS1 , TERF1 i odwrotną transkryptazą telomerazy .

Struktura

Istnieją dwa znane warianty PINX1. W drugim wariancie „brakuje eksonu w regionie kodującym 3' , co skutkuje przesunięciem ramki odczytu w porównaniu z wariantem 1. Zakodowana izoforma jest krótsza i ma wyraźny koniec C w porównaniu z izoformą 1”. Istnieją trzy cDNA PINX1 . Najdłuższy koduje białko o masie 328 aminokwasów 45 kDa, które zawiera N-końcową łatkę bogatą w Gly i C-końcową domenę TID (domena hamująca telomerazę). wiążąca TRF1 znajduje się w C-końcowych 75 aminokwasach PINX1 . Mysz PINX1 jest w 74% identyczna z ludzkim PINX1. U innych eukariontów , w tym drożdży, istnieje ogólne 50% podobieństwo do ludzkiego PINX1.

Funkcjonować

Nadekspresja PINX1 powoduje zmniejszenie aktywności telomerazy, skrócenie telomerów i wywołanie kryzysu. Redukcja PINX1 prowadzi do wzrostu aktywności telomerazy i wydłużenia telomerów . PINX1 różni się od innych białek regulujących długość telomerów tym, że działa na telomerazę, podczas gdy inne białka dostosowują długość telomerów bez wpływu na aktywność telomerazy.

Pączkujący ortolog drożdży PINX1 Gnop1 hamuje telomerazę poprzez izolację nieskomplikowanego białka TERT , tak aby nie mogło ono łączyć się z matrycowym RNA telomerazy , co zapobiega składaniu telomerazy. Jednak u ludzi PINX1 utrudnia już zmontowaną telomerazę. PINX1 wiąże się z N-końcem hTERT i wiąże się z hTR w obecności hTERT. Wiązanie PINX1 z hTR „jest skorelowane z represyjną funkcją PINX1 na telomerazę, co sugeruje, że sposób hamowania enzymu telomerazy przez PINX1 może obejmować powiązany z hTR… Wpływ hPINX1 na telomerazę wydaje się być wyłączny z G- region plastra i zamiast tego pośredniczy w nim C-koniec białka. Sugeruje to, że hPINX1 może mieć funkcjonalnie rozdzielne efekty komórkowe, w których N-koniec bierze udział w przetwarzaniu RNA przez łatkę G, a koniec C bierze udział w dynamice telomerów”. Sugeruje się, że „PINX1 hamuje aktywność telomerazy in vivo przez wiązanie się ze złożonym kompleksem hTERT-hTR”.

Domena TID PINX1 jest prawdopodobnie tym, co wiąże się z hTERT. W komórkach pełnej długości PINX1 nie jest tak silny jak tylko domena TID w hamowaniu telomerazy. Może to wynikać z faktu, że PINX1 pełnej długości podlega „endogennej regulacji, takiej jak modyfikacje posttranslacyjne w celu zmniejszenia jego aktywności hamującej”. Lub może to być spowodowane zmniejszeniem domeny TID w celu wiązania i hamowania telomerazy w wyniku interakcji białek z PINX1, takich jak PIN2/ TRF1 , które kolokalizują PINX1 w komórkach.

Istnieją dwa rodzaje PINX1: jądrowy PINX1, który jest związany z telomerami i powtórzeniami CAC oraz jądrowy PINX1 nie wiąże się bezpośrednio z telomerami, ale zamiast tego oddziałuje z TRF1. Jądrowy hPINX1 pośredniczy w ruchu hTERT i TRF1 do jąderka . Nadekspresja jąderkowego hPINX1 prowadzi do zwiększenia TRF1 w jąderku i wiązania z telomerami. Jednak tej akumulacji w jąderku nie stwierdzono w komórkach ALT (alternatywne wydłużanie telomerów), co wskazuje, że funkcja PINX1 jest zależna od telomerazy.

hPINX1 znajduje się więcej w nukleoplazmie podczas fazy S , co jest również wtedy, gdy telomeraza jest uwalniana do nukleoplazmy, co wskazuje, że hPINX1 może hamować telomerazę podczas fazy S.

Rak

PINX1 znajduje się pod adresem 8p23. Heterozygotyczność tego obszaru jest często tracona w nowotworach, w tym w wątrobie, prostacie, prostacie, jelicie grubym, płucach oraz głowie i szyi. Większość guzów z mutacją PINX1 to raki . Ekspresja PINX1 jest znacznie zmniejszona w tych nowotworach. To znaczenie wykazano dla komórek HT1080 , które zwiększyły rakotwórczość przy zmniejszonej ekspresji PINX1. Nadekspresja PINX1 w komórkach HT1080 nie pozwoliła im na tworzenie guzów u myszy. Dlatego PINX1 może być supresorem guza .

Ekspresja PINX1 jest predyktorem odpowiedzi komórek raka płaskonabłonkowego szyjki macicy (CSCC) na chemioterapię cisplatyną / paklitakselem. Wysokie poziomy PINX1 korelowały z odpowiedzią. Ale poziomy PINX1 były związane tylko z cytotoksycznością paklitakselu . Zmniejszony poziom PINX1 doprowadził do zwiększonej cytotoksyczności paklitakselu. „Zdolność PINX1 do stabilizowania napięcia między siostrzanymi kinetochorami i utrzymywania punktu kontrolnego zespołu wrzeciona była głównym powodem apoptozy komórek CSCC podczas leczenia paklitakselem”.

Chemioradioterapia jest standardowym sposobem leczenia zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku (ESCC). Zmniejszona ekspresja PINX1 nie wpłynęła na odpowiedź komórek ESCC na 5-fluorouracyl i cisplatynę , ale zwiększyła skuteczność radioterapii. Wysoki poziom PINX1 doprowadził do zmniejszenia śmierci komórek z powodu promieniowania. „Odporność PINX1 na radioterapię (RT) została przypisana temu, że PINX1 utrzymuje stabilność telomerów, zmniejszając śmierć komórek ESCC przez wywołaną przez RT katastrofę mitozy”. Wysoki poziom PINX1 jest predyktorem krótkiego przeżycia specyficznego dla choroby.

Stwierdzono, że poziomy PINX1 są zmniejszone w raku urotelialnym pęcherza moczowego (UCB) w porównaniu z normalnym nabłonkiem urotelialnym pęcherza moczowego. „Poziomy PINX1 były odwrotnie skorelowane z mnogością guzów, zaawansowaną klasyfikacją N , wysokim wskaźnikiem proliferacji i słabym przeżyciem”. Nadekspresja PINX1 zmniejszyła proliferację komórek UCB i zatrzymanie fazy G1/S. Knockdown PINX1 doprowadził do zwiększonej proliferacji komórek i przyspieszonego przejścia G1/S.

PinX1 w innych nowotworach:

  • jajnik
    • PINX1 w 100% normalnej tkanki jajnika i 66,2% raków jajnika
    • Zmniejszona ekspresja PINX1 związana ze złymi czynnikami rokowniczymi i obecnością przerzutów do węzłów chłonnych
  • Żołądkowy
    • Utrata heterozygotyczności genu PINX1 częstsza w przerzutach do węzłów chłonnych i wyższym stadium TNM
    • Niestabilność mikrostatelitowa genu PINX1 jest rzadsza w przypadku przerzutów do węzłów chłonnych
    • Tłumienie aktywności telomerazy, w której pośredniczy szlak Mad1/c-Myc
    • Nadekspresja PINX1
    w przełyku hamowała wzrost komórek, zatrzymywała komórki w G0 / G1 i indukowała apoptozę
  • nosowo-gardłowy
    • Nadekspresja PINX1 zmniejszyła mRNA hTERT, zmniejszyła aktywność telomerazy, zahamowała wzrost komórek, migrację i zdolność gojenia, zatrzymała komórki w fazie G0/G1, zwiększyła apoptozę
    • Regulacja w dół PINX1 nie zmieniła żadnej z tych cech
  • jelita grubego
    • Nienaruszone PINX1 i PINX1 bez motywu G-patch indukują apoptozę, zatrzymanie G1 i starzenie komórkowe
    • Skrócony PINX1 nie wpływa na telomerazę
  • Szyjka macicy
    • Regulowana przez p53

Dalsza lektura


Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PINX1&oldid=1079520889 ”