Raymonda J. Deshaiesa

Raymonda J. Deshaiesa
Urodzić się	( 1961-09-25 ) 25 września 1961 Waterbury , Connecticut
Narodowość	amerykański
Alma Mater	Uniwersytet Kalifornijski w Berkeley (doktorat) Uniwersytet Cornell (licencjat)
Znany z	Odkrycia ligaz ubikwitynowych kullin–RING i wyjaśnienie ich mechanizmu działania i regulacji, rodziny izopeptydaz ubikwityny JAMM, PROTAC (heterobifunkcjonalnych małych cząsteczek promujących degradację celu), translokonu Sec61 i sekwestracji jąderkowej jako mechanizmu regulacyjnego. Założyciel firmy Proteolix , która opracowała karfilzomib /Kyprolis®
Kariera naukowa
Pola	Biochemia , biologia komórki
Instytucje	Kalifornijski Instytut Technologiczny Amgen
Doradca doktorski	Randy’ego Schekmana

Raymond Joseph Deshaies (urodzony 25 września 1961) to amerykański biochemik i biolog komórkowy. Jest starszym wiceprezesem ds. badań globalnych w firmie Amgen i współpracownikiem wizytującym w California Institute of Technology (Caltech). Wcześniej był profesorem biologii w Caltech i pracownikiem naukowym Instytutu Medycznego Howarda Hughesa . Jest także współzałożycielem firm biotechnologicznych Proteolix i Cleave Biosciences. Jego badania koncentrują się na mechanizmach i regulacji homeostazy białek w komórkach eukariotycznych, ze szczególnym uwzględnieniem sposobu sprzęgania białek z komórkami eukariotycznymi. ubikwityna i rozkładana przez proteasom .

Biografia

Deshaies urodził się 25 września 1961 r. w Waterbury w stanie Connecticut. Ukończył Cornell University z tytułem licencjata z biochemii w 1983 r. Doktorat z biochemii uzyskał na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley w 1988 r. Odbył studia podoktorskie w Berkeley ( 1988-1990), a następnie na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (1990–1994). Rozpoczął pracę jako adiunkt w Caltech w 1994 r., a w 2000 r. został awansowany na profesora nadzwyczajnego, a w 2005 r. na profesora. W 2000 r. został mianowany asystentem badacza w Instytucie Medycznym Howarda Hughesa, a tytuł badacza piastował w latach 2004–2017. . Był współzałożycielem firm biotechnologicznych Proteolix i Cleave Biosciences odpowiednio w 2003 i 2011 roku. Założył także Laboratorium Eksploracji Proteomów w Caltech w 2006 roku.

Wkład naukowy

Translokacja białek: Jako absolwent i stażysta podoktorski współpracujący z dr Randym Schekmanem na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley, Deshaies odkrył Sec61 , który obejmuje serce translokonu, który pośredniczy w wstawianiu białek wydzielniczych i błonowych do retikulum endoplazmatycznego wszystkich eukariotów komórki. Następnie zidentyfikował kompleks białek tworzących translokon w komórkach drożdży. Ponadto Deshaies odkrył rolę białek szoku cieplnego o masie 70 kilodaltonów ( Hsp70s ) umożliwiając potranslacyjną insercję białek do retikulum endoplazmatycznego i błon mitochondrialnych. Była to pierwsza specyficzna, potwierdzona genetycznie i biochemicznie funkcja białka należącego do rodziny Hsp70, którą odkryto.

SCF i ligazy ubikwitynowe kullin–RING: Jako stażysta podoktorski pracujący z dr Markiem Kirschnerem na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, Deshaies odkrył biochemiczną funkcję enzymu CDC34 sprzężonego z ubikwityną , która, jak wykazał, pośredniczy w koniugacji ubikwityny z cykliną G1 białka w komórkach drożdży.

Rozpoczynając swoje laboratorium w Caltech, Deshaies badał funkcję Cdc34 i jego związek z postępem w cyklu podziału komórki. Badania te doprowadziły jego laboratorium do odkrycia kompleksu SCF SCF ^Cdc4 , który jest przodkiem dużej rodziny około 250 enzymów znanych jako kullina –RING ligazy ubikwitynowe (CRL), które są konserwowane u eukariontów i wywierają duży wpływ na regulację wielu procesów komórkowych i organizmów. Równolegle ustalili paradygmat zależnego od fosforylacji ukierunkowania substratów SCF. Jego laboratorium odkryło krytyczną podjednostkę katalityczną SCF ^Cdc4 (znaną jako Rbx1/Roc1/Hrt1) i opisało jej mechanizm działania. Późniejsze badania zidentyfikowały kluczowe aspekty mechanizmu działania CRL. Szczególnie godne uwagi były ich odkrycia dotyczące regulatorów CRL, sygnałosomu COP9 (CSN) i CAND1 . W latach 2001-2002 laboratorium Deshaies wykazało, że CSN wraz z podjednostką proteasomu Rpn11/ PSMD14 są członkami-założycielami nowej rodziny enzymów deubikwitynujących. CSN odgrywa kluczową rolę w regulacji SCF i innych enzymów CRL poprzez usuwanie białka NEDD8 podobnego do ubikwityny z ich podjednostki kulliny. W 2013 roku wykazali, że Cand1 ma niezwykłą właściwość bycia „katalizatorem wymiany białek”, który równoważy podjednostki F-box ligaz ubikwitynowych SCF z podjednostką rusztowania kulliny.

Proteasom: grupa Deshaies była pionierem w stosowaniu oczyszczania przez powinowactwo do szybkiego oczyszczania i charakteryzowania składu proteasomów eukariotycznych, co doprowadziło do odkrycia dużej liczby czynników, w tym Rpn13 i Ubp6, które oddziałują z proteasomem w komórkach drożdży. W kolejnych pracach odkryli, że podjednostka Rpn11 pośredniczy w usuwaniu łańcuchów poliubikwityny z substratów proteasomów w trakcie ich degradacji.

P97/VCP: Wczesne badania p97 przeprowadzone przez grupę Deshaies ujawniły proteomiczną sieć interakcji, która obejmuje wszystkie znane białka domeny UBX, a także dużą liczbę enzymów ligazy ubikwitynowej, w tym wiele CRL. Odkrycia te wskazują, że biologiczna rola p97 jest znacznie szersza, niż wówczas sądzono. Następnie zidentyfikowano nowe funkcje p97, w tym usuwanie białek z chromatyny w ramach odpowiedzi na uszkodzenie DNA i ekstrakcję zatrzymanych, powstających polipeptydów z rybosomu.

Rozwój leku: Deshaies we współpracy z Craigiem Crewsem (Yale) wpadł na pomysł wykorzystania heterobifunkcjonalnych małych cząsteczek, zwanych PROTAC , aby związać białka komórkowe z ligazą ubikwitynową, co powoduje ubikwitynację i degradację związanego białka. Koncepcja ta leżała u podstaw powstania firm biotechnologicznych Arvinas, C4 Therapeutics, Kymera, Oncopia i Cullgen. Grupa Deshaies zidentyfikowała także małe cząsteczki, które hamują kierowanie substratów do proteasomu i usuwanie łańcuchów ubikwityny z substratów przez Rpn11. Ponadto odkryli (we współpracy z dr. Hugh Rosenem ze Scripps i Frankiem Schoenenem z Uniwersytetu w Kansas) inhibitory p97 DBeQ i ML240. ML240 posłużył jako podstawa do opracowania CB-5083, który w 2014 roku wszedł do badań klinicznych na ludziach.

Wyjście z mitozy: Oprócz badań nad degradacją białek, laboratorium Deshaies w latach 1994-2005 intensywnie pracowało nad kontrolą cyklu komórkowego, w tym badaniami nad regulacją wyjścia z mitozy. Ustalili kluczowy paradygmat, zgodnie z którym wyjściem z mitozy rządzi uwolnienie fosfatazy białkowej Cdc14 z jej jąderkowego białka kotwiczącego Net1 w późnej anafazie, które jest wyzwalane przez działanie mitotycznej sieci wyjściowej (MEN). W późniejszych pracach ustalili, że wczesnym etapem uwalniania Cdc14 z Net1 jest fosforylacja Net1 przez mitotyczny kompleks cyklina-Cdk

Przedsiębiorczość

z dr Craigiem Crewsem (Yale), dr Susan Molineaux i dr Philem Whitcome (nie żyje) założył firmę Proteolix , w oparciu o technologię opracowaną w laboratoriach Crews i Deshaies. Kluczową rolę odegrał także dr Lawrence Lasky z Latterell Venture Partners. Proteolix powstał w oparciu o technologię wymyśloną przez doktora Crewsa w celu opracowania karfilzomibu /Kyprolis® i przeszedł drugą fazę badań klinicznych, zanim został przejęty przez Onyx w 2009 roku. Kyprolis® został zatwierdzony przez FDA w 2012 roku do leczenia szpiczaka mnogiego, a w 2013 roku Amgen przejął Onyks.

W 2011 roku Deshaies wraz z dr Sethem Cohenem (Uniwersytet Kalifornijski w San Diego), dr Frankiem Parlati, dr Peterem Thompsonem i dr Laurą Shawver założył Cleave Biosciences, w oparciu o technologię opracowaną w laboratoriach Cohena i Deshaies. Doktor Lawrence Lasky, tym razem w US Venture Partners, po raz kolejny odegrał kluczową rolę. Cleave oparł się na technologii opracowanej wspólnie przez laboratoria Deshaies, Rosen (Scripps) i Schoenen (University of Kansas) w celu opracowania CB-5083, który jest silnym i selektywnym inhibitorem p97. CB-5083 wszedł do badań klinicznych fazy 1 na ludziach w 2014 roku.

W maju 2017 roku Deshaies zrezygnował z pracy w California Institute of Technology i Howard Hughes Medical Institute, aby przyjąć stanowisko starszego wiceprezesa ds. badań odkrywczych w firmie Amgen. W 2018 roku został mianowany wiceprezesem ds. badań globalnych i jest odpowiedzialny za wszystkie projekty badawcze aż do złożenia wniosku IND.

Nagrody

• 2016 – wybrany do Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych
• 2011 – wybrany do Amerykańskiej Akademii Sztuki i Nauki
• 2007 – wybrany na członka Amerykańskiego Stowarzyszenia na rzecz Rozwoju Nauki
• 1999 – Nagroda ASCB – Promega Early Career Life Scientist
• 1997 – Nagroda Beckmana dla młodego badacza
• 1997 - Nagroda Burroughs-Wellcome dla nowego badacza
• 1995 - Nagroda Searle Scholar
• 1990 – Nagroda stypendystki Lucille P. Markey Charitable Trust

Linki zewnętrzne

• Oficjalna strona Kyprolisu. [1]
• Cleave Biosciences. [2]
• Laboratorium Badań Proteomów, Caltech. [3]
• System proteomów ubikwityny . Seria wykładów Raymonda Deshaiesa, iBiology (wideo). [4]