Receptor aktywacji zabójcy

Kiedy KAR wiąże się z cząsteczkami MICA i MICB na powierzchni zakażonej komórki (lub komórki nowotworowej), KIR bada poziomy MHC klasy I tej komórki docelowej. Jeśli poziomy MHC klasy I są wystarczające, zabijanie komórki nie następuje (po lewej), ale jeśli nie, następuje sygnał zabijania i komórka jest eliminowana (po prawej).

Receptory aktywacji zabójców (KAR) to receptory wyrażane na błonie plazmatycznej komórek naturalnych zabójców ( komórek NK ). KAR współpracują z receptorami hamującymi (w tekście w skrócie KIR), które je inaktywują w celu regulacji funkcji komórek NK na komórkach gospodarza lub transformowanych . Te dwa rodzaje specyficznych receptorów mają pewne wspólne cechy morfologiczne, takie jak białka transbłonowe . Podobieństwa są szczególnie widoczne w domenach zewnątrzkomórkowych , a różnice zwykle występują w domenach domeny wewnątrzkomórkowe . KAR i KIR mogą mieć motywy aktywujące lub hamujące zawierające tyrozynę w wewnątrzkomórkowej części cząsteczki receptora (nazywa się je ITAM i ITIM ).

Początkowo sądzono, że istnieje tylko jeden KAR i jeden KIR (model dwureceptorowy). W ostatniej dekadzie odkryto wiele różnych KAR i KIR, takich jak NKp46 czy NKG2D (model przeciwstawnych sygnałów). NKG2D jest aktywowany przez ligandy powierzchniowe komórki MICA i ULBP2 .

Istnieje niefortunne zamieszanie wokół akronimu KIR . Termin KIR zaczął być używany równolegle zarówno dla receptorów immunoglobulinopodobnych komórek zabójców (KIR), jak i dla receptorów hamujących zabójców. Receptory podobne do immunoglobulin komórek zabójców obejmują zarówno receptory aktywujące, jak i hamujące. Receptory hamujące komórki zabójcze obejmują zarówno receptory podobne do immunoglobulin, jak i receptory podobne do lektyny typu C.

Morfologia

Istnieją dwa różne rodzaje receptorów powierzchniowych, które są odpowiedzialne za wyzwalanie naturalnej cytotoksyczności za pośrednictwem NK: NK KAR (co oznacza: receptory aktywacji zabójców) i NK KIR (co oznacza: receptory hamujące zabójców). Takie receptory mają szeroką specyficzność wiązania i dlatego są zdolne do nadawania przeciwnych sygnałów. To równowaga między tymi konkurującymi sygnałami decyduje o tym, czy cytotoksyczna komórki NK powinna się rozpocząć.

Ponieważ KAR i KIR są receptorami o antagonistycznym działaniu na komórki NK, mają pewne wspólne cechy strukturalne. Po pierwsze, oba są zwykle białkami transbłonowymi . Poza tym domeny zewnątrzkomórkowe tych białek mają zwykle podobne cechy molekularne i są odpowiedzialne za ligandów .

Kiedy ligand wiąże się z KAR, ITAM w cytoplazmatycznym ogonie receptora są fosforylowane przez kinazę PTK i następuje transdukcja sygnału. Dodatkowa cząsteczka sygnalizacyjna CD3ζ i białko adaptorowe DAP10 lub DAP12 zostały uproszczone w celu lepszego zrozumienia.

Dlatego przeciwstawne funkcje tych receptorów należy przypisać różnicom w ich domenach wewnątrzkomórkowych. Białka KAR posiadają dodatnio naładowane reszty transbłonowe i krótkie ogony cytoplazmatyczne , które zawierają niewiele wewnątrzkomórkowych domen sygnałowych. Natomiast białka KIR mają zwykle długie ogony cytoplazmatyczne.

Ponieważ łańcuchy, które tworzą KAR, nie są w stanie pośredniczyć w żadnej transdukcji sygnału w izolacji, wspólną cechą takich receptorów jest obecność niekowalencyjnie połączonych podjednostek, które zawierają motywy aktywacyjne immunoreceptorów oparte na tyrozynie (ITAM) w ich ogonach cytoplazmatycznych. ITAM składają się z konserwatywnej sekwencji aminokwasów , w tym dwóch elementów Tyr-xx-Leu/Ile (gdzie x oznacza dowolny aminokwas) oddzielonych od sześciu do ośmiu reszt aminokwasowych. Kiedy zachodzi wiązanie ligandu aktywacyjnego z kompleksem receptora aktywacyjnego , reszty tyrozyny w ITAM w powiązanym łańcuchu są fosforylowane przez kinazy , a sygnał promujący naturalną cytotoksyczność jest przenoszony do wnętrza komórki NK. Dlatego ITAM są zaangażowane w ułatwianie transdukcji sygnału. Podjednostki te składają się ponadto z dodatkowej cząsteczki sygnałowej, takiej jak CD3ζ , łańcuch γc lub jednego z dwóch białek adaptorowych zwanych DAP10 i DAP12 . Wszystkie te cząsteczki posiadają ujemnie naładowane domeny transbłonowe.

Wspólną cechą członków wszystkich KIR jest obecność immunoreceptorowych motywów hamowania opartych na tyrozynie (ITIM) w ich ogonach cytoplazmatycznych. ITIM składają się z sekwencji Ile/Val/Leu/Ser-x-Tyr-xx-Leu/Val, gdzie x oznacza dowolny aminokwas. Te ostatnie są niezbędne dla funkcji sygnalizacyjnych tych cząsteczek. Kiedy receptor hamujący jest stymulowany przez wiązanie MHC klasy I , kinazy i fosfatazy są rekrutowane do kompleksu receptora. W ten sposób ITIM przeciwdziałają działaniu kinaz inicjowanych przez aktywujące receptory i hamują transdukcję sygnału w komórce NK.

typy

Zgodnie z kryterium struktury, KAR znajdują się w trzech różnych grupach. Pierwsza grupa receptorów, do której należą KAR, nazywana jest naturalnymi receptorami cytotoksyczności (NCR) i obejmuje tylko receptory aktywacji. Dwie pozostałe klasy to: grupa 2 naturalnych zabójców ( NKG2 ), która obejmuje receptory aktywacji i hamowania (w tym artykule opiszemy tylko NKG2 z rolą aktywatora) oraz niektóre KIR, które wyjątkowo nie pełnią roli inhibitora .

Trzy receptory należące do klasy NCR to NKp46, NKp44 i NKp30 . Określono strukturę krystaliczną NKp46, która jest reprezentatywna dla wszystkich trzech NCR. Ma dwie immunoglobulin z zestawem C2 i jest prawdopodobne, że miejsce wiązania jego ligandu znajduje się w pobliżu zawiasu międzydomenowego.

Dwa receptory klasy NKG2 to NKG2D, uważany za najważniejszy i lepiej zbadany receptor NKG2 oraz CD94/NKG2C. NKG2D, który nie wiąże się z CD94 , jest homodimerycznym receptorem lektynopodobnym . Z kolei CD94/NKG2C składa się z kompleksu utworzonego przez białko CD94, które jest cząsteczką lektyny typu C związaną z białkiem NKG2C. Ta cząsteczka może wiązać się z pięcioma klasami NKG2 (A, B, C, E i H), ale połączenie może wywołać reakcję aktywacji lub hamowania, w zależności od cząsteczki NKG2 (na przykład CD94/NKG2A jest kompleksem inhibitora ).

Należy wspomnieć, że większość KIR ma funkcję inhibitora, co zostało uogólnione w tym artykule, ale istnieje również kilka KIR, które pełnią rolę aktywatora. Jednym z tych aktywujących KIR jest KIR2DS1 , który ma strukturę podobną do Ig, jak ogólnie KIR.

Wreszcie istnieje CD16 , receptor Fc o niskim powinowactwie (FcγRIII), który zawiera miejsca N-glikozylacji ; dlatego jest glikoproteiną .

Receptory aktywacji zabójców są związane z wewnątrzkomórkowymi łańcuchami sygnalizacyjnymi. W rzeczywistości te domeny wewnątrzkomórkowe określają przeciwne funkcje receptorów aktywacji i hamowania. Receptory aktywacyjne są związane z dodatkową cząsteczką sygnalizacyjną (na przykład CD3ζ) lub z białkiem adaptorowym, którym może być DAP10 lub DAP12 . Wszystkie te cząsteczki sygnałowe zawierają immunoreceptorowe motywy aktywowane na bazie tyrozyny (ITAM), które są fosforylowane iw konsekwencji ułatwiają transdukcję sygnału.

Każdy z tych receptorów ma określony ligand, chociaż niektóre receptory należące do tej samej klasy, takie jak NCR, rozpoznają podobne cząsteczki.

Fizjologia

Jak wspomnieliśmy wcześniej, komórki NK mogą prawidłowo pełnić swoją funkcję poprzez dwa rodzaje receptorów: receptor aktywacji zabójcy (KAR) i receptor hamowania zabójcy (KIR). Oba typy receptorów działają razem, aby aktywować lub nie aktywować komórki Naturalnego Zabójcy zgodnie z modelem przeciwstawnych sygnałów.

KAR mogą wykryć określony typ cząsteczek: MICA i MICB . Cząsteczki te należą do MHC klasy I komórek ludzkich i są związane ze stresem komórkowym: dlatego MICA i MICB pojawiają się w zakażonych lub transformowanych komórkach, ale nie są zbyt powszechne w zdrowych komórkach. KAR rozpoznają MICA i MICB, gdy są w ogromnej proporcji i zaręczają się. To zaangażowanie aktywuje komórkę NK, która atakuje transformowane lub zainfekowane komórki. Czynność tę można wykonać na różne sposoby. NK może zabić bezpośrednio komórkę gospodarza, może to zrobić poprzez segregację cytokin , IFN-β i IFN-α lub wykonując obie te czynności.

Ponadto istnieją inne, mniej powszechne ligandy, takie jak domeny węglowodanowe , które są rozpoznawane przez grupę receptorów: lektyny typu C (nazwane tak, ponieważ mają zależne od wapnia domeny rozpoznawania węglowodanów).

Oprócz lektyn istnieją inne cząsteczki zaangażowane w aktywację NK. Te dodatkowe białka to: CD2 i CD16. Ostatni działa w rozpoznawaniu, w którym pośredniczą przeciwciała.

Wreszcie istnieje grupa białek, które są związane z aktywacją w nieznany sposób. Są to NKp30, Nkp44 i Nkp46.

Podsumowując, te ligandy aktywują NK, jak wyjaśniliśmy. Jednak przed aktywacją receptory hamowania zabójców (KIR) rozpoznają pewne cząsteczki w MHC klasy I komórki gospodarza i angażują się w nie. Cząsteczki te są typowe dla zdrowych komórek, ale niektóre z tych cząsteczek są tłumione w zakażonych lub transformowanych komórkach. Z tego powodu, gdy komórka gospodarza jest naprawdę zainfekowana, proporcja KAR związanych z ligandami jest większa niż proporcja KIR związanych z cząsteczkami MHC I. Kiedy tak się dzieje, NK jest aktywowany, a komórka gospodarza zostaje zniszczona. Z drugiej strony, jeśli jest więcej KIR związanych z cząsteczkami MHC klasy I niż KAR zaangażowanych z ligandami, NK nie jest aktywowany, a podejrzana komórka gospodarza pozostaje żywa. Na zakończenie dodajmy, że każdy KAR ma swój specyficzny KIR i zawsze ze sobą współpracują. Na przykład receptory lektyn typu C są hamowane przez pewien kompleks CD94/NKG2.

KAR i KIR: ich rola w raku

Jednym ze sposobów, dzięki którym komórki NK są w stanie rozróżnić komórki normalne i zainfekowane lub transformowane, jest monitorowanie ilości cząsteczek MHC klasy I, które komórki mają na swojej powierzchni, zapewniając zarówno w komórce zakażonej, jak iw komórce nowotworowej, że ekspresja MHC klasy I zmniejsza się .

To, co dzieje się w transformacjach złośliwych, czyli rakach , polega na tym, że receptor aktywacji zabójcy (KAR), znajdujący się na powierzchni komórki NK, wiąże się z pewnymi cząsteczkami, które pojawiają się tylko na komórkach, które przechodzą sytuacje stresowe. U ludzi ten KAR nazywa się NKG2D, a cząsteczki, które rozpoznaje, to MICA i MICB. To wiązanie dostarcza sygnał, który indukuje komórkę NK do zabicia komórki docelowej.

Następnie Killer Inhibitory Receptors (KIR) badają powierzchnię komórki nowotworowej w celu określenia poziomu posiadanych przez nią cząsteczek MHC klasy I. Jeśli KIR wiążą się wystarczająco z cząsteczkami MHC klasy I, „sygnał zabijania” jest zastępowany, aby zapobiec zabijaniu komórki. W przeciwieństwie do tego, jeśli KIR nie są wystarczająco związane z cząsteczkami MHC klasy I, postępuje zabijanie komórki docelowej.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Killer_activation_receptor&oldid=1142309901 ”