Rezydująca w tkankach komórka T pamięci

Komórki T pamięci rezydujące w tkankach lub komórki T _RM reprezentują podzbiór długowiecznych komórek T pamięci , które zajmują tkanki nabłonka i błony śluzowej (skóra, błona śluzowa, płuca, mózg, trzustka, przewód pokarmowy) bez recyrkulacji. Komórki TRM różnią się transkrypcyjnie, fenotypowo i funkcjonalnie od komórek T pamięci centralnej (TC _CM ) i pamięci efektorowej (T _{EM )} , które krążą między krwią, strefami komórek T drugorzędowych narządów limfatycznych , limfy i tkanek innych niż limfoidalne. Co więcej, T _RM reprezentują zróżnicowaną populację ze względu na specjalizacje dla tkanek rezydentnych. Główną rolą komórek TRM _jest zapewnienie lepszej ochrony przed infekcją w tkankach pozalimfatycznych.

Fenotyp

Głównymi markerami powierzchniowymi komórek, które zostały powiązane z TRM _, są CD69 i CD103 . CD69 tłumi odpowiedź na chemoatraktant S1P z krwi i limfy i zapobiega wydostawaniu się komórek TRM _z tkanki obwodowej. Dlatego CD69 odgrywa kluczową rolę w odróżnianiu komórek T w tkankach od tych w krążeniu. Jednak poziomy ekspresji mogą się różnić między komórkami T w różnych podzbiorach komórek TRM, co potwierdza heterogeniczność fenotypową komórek TRM. CD103 jest wyrażany przez większość komórek CD8 ⁺ T _RM i rzadko przez CD4 ⁺ T _RM komórki. Innym markerem, którego można użyć do oddzielenia dwóch podzbiorów komórek TRM o różnych funkcjach, _jest CD49a . Komórki CD8 ⁺ CD49a ⁺ T _RM wytwarzają perforynę i IFN-gamma , który jest kluczową cytokiną w usuwaniu infekcji wirusowych. Komórki CD8 ⁺ CD49a-T _RM wytwarzają IL-17 . Komórki TRM _{poszczególnych} tkanek i cechy niezbędne do długoterminowego przeżycia w tych tkankach.

• Skin TRM _: Komórki TRM _w skórze wykazują ekspresję skórnego antygenu limfocytowego (CLA) i CCR8, które są antygenami zasiedlającymi skórę. Mają też wyższą ekspresję markerów CD103 i CD69, integryn, receptorów cytokin/czynników wzrostu oraz cząsteczek sygnałowych CD49a, CD122 i PD-1. Z drugiej strony mają obniżoną regulację receptorów chemokin CCR7 i S1P1, które są ważne dla recyrkulacji. _TRM skóry mogą przetrwać w skórze przez lata w zależności od metabolizmu IL-15 i kwasów tłuszczowych. IL-15 i TCF-ß są wymagane do różnicowania komórek TRM _w skórze w modelach mysich.
• Lung T _RM : Komórki Lung T _RM odgrywają ważną rolę w ochronie przed infekcjami dróg oddechowych. Komórki T _{RM pomocnicze mieszków włosowych} CD4 ⁺ promują ochronę przed infekcją wirusową poprzez indukcję limfocytów B i limfocytów T CD8 ⁺ . Komórki CD8 ⁺ T _RM wytwarzają IFNɤ, który jest ich sposobem niszczenia wirusa. _Komórki TRM mogą również rekrutować neutrofile w przypadku infekcji bakteryjnej. Jednak patologiczne zapalenie wywołane przez komórki TRM płuc _może prowadzić do rozwoju astmy lub zwłóknienia. Ludzkie płuco T _RM CD4 ⁺ CD103 ⁺ wyrażają wyższe poziomy CD103, CTLA4, KLRC1 i ICOS. CTLA4 jest białkiem inhibitorowym, którego rola może polegać na ograniczeniu nadmiernej aktywności efektorowej i cytolitycznej mogącej prowadzić do patologii immunologicznych. Z drugiej strony mają niższą ekspresję receptora S1P S1PR1, receptora naprowadzającego do węzła chłonnego CD62L, markera aktywacji KLRG1, KLF2 i CCR7 niż T _EM we krwi.
• Inne TRM _: Większość TRM _wyraża ekspresję markerów CD69 i CD103. Jednak TRM _bez ekspresji CD103 można znaleźć w jelitach, wtórnych narządach limfatycznych i wątrobie. Co więcej, TRM _bez obu markerów, CD69 i CD103, stwierdzono w znacznych proporcjach w trzustce, gruczołach ślinowych i układzie rozrodczym samic myszy.

Rozwój

TRM rozwijają się z krążących prekursorów komórek efektorowych pamięci T w odpowiedzi _na antygen . Główną rolę w powstawaniu komórek TRM _odgrywa CD103, a ekspresja tej integryny jest zależna od cytokiny TGF-β . Komórki T efektorowe CD8 ⁺ , którym brakuje TGF-β, nie zwiększają ekspresji CD103, a następnie nie różnicują się w komórki T _{RM .} Ważną rolę w rozwoju komórek TRM _odgrywają różne cytokiny, które wspierają tworzenie i przeżycie komórek _TRM . Na przykład homeostatyczna cytokina IL-15 cytokiny prozapalne, takie jak IL-12 i IL-18 , oraz cytokiny barierowe, takie jak IL-33 . Również wytwarzanie komórek CD103 ⁺ T _RM wymaga niskiej ekspresji czynników transkrypcyjnych Eomes i T-bet.

Wkrótce po odpowiedzi swoistej dla antygenu w tkance innej niż limfoidalna, zainfekowana tkanka jest zajęta przez limfocyty T w stadium efektorowym CD8 ^{+ (T} _EFF ). Komórki te, obecne wcześnie w tkance, wykazują wyższą ekspresję niektórych genów typowych dla TRM _, aw szczycie odpowiedzi limfocytów T lokalna populacja limfocytów T wykazuje ekspresję ponad 90% sygnatury genu _TRM . To pokazuje, że proces różnicowania komórek TRM _rozpoczyna się wcześnie podczas odpowiedzi immunologicznej.

Funkcjonować

TRM rezydują w wielu tkankach, które tworzą bariery przed środowiskiem zewnętrznym, a tym samym zapewniają obronę przed wielokrotnie _{napływającymi} patogenami . W skórze, płucach, mózgu i pochwie komórki TRM _są wymagane do zapewnienia natychmiastowej szybkiej kontroli ponownego zakażenia. Komórki CD4 ⁺ T _RM zapewniają lepszą ochronę przed powtórnym zakażeniem wirusem grypy w porównaniu z krążącymi limfocytami T pamięci CD4 ⁺ . Ponadto komórki CD8 ⁺ T _RM pełnią również rolę w ochronie przed nowotworami złośliwymi. TRM _{_} komórki wykazują ekspresję granzymu B , który pomaga ograniczyć rozprzestrzenianie się patogenów w miejscu infekcji. Ponadto różnorodność fenotypowa i funkcjonalna występuje nie tylko w TRM _z różnych tkanek, ale można ją znaleźć w różnych podzbiorach TRM _w tej samej tkance. Na przykład CD49a rozróżnia podzbiory CD8 ⁺ T _RM z różnymi funkcjami. Komórki TRM _markera wytwarzają perforynę i IFNɤ. Z drugiej strony TRM _bez ekspresji CD49a wytwarza IL-17. Produkcja IFNɤ zależy od lokalizacji _TRM w niszy tkankowej. CD8 ⁺ T _RM w mysich drogach oddechowych wytwarza znaczące IFNɤ w porównaniu do miąższowych komórek CD8 ⁺ T _RM . Po reaktywacji komórki TRM _ulegają szybkiej proliferacji in situ . Wzrost liczby TRM _po wielokrotnej ekspozycji na antygeny nie wynika tylko z istniejącego TRM _, ale krążące limfocyty T również przyczyniają się do wytwarzania i większej liczby TRM. Ponadto nie każdy TRM _wyraża CD69 i CD103, co potwierdza heterogeniczność fenotypową _TRM komórki. _Komórki TRM są w stanie aktywować wrodzone i adaptacyjne leukocyty w celu ochrony gospodarza. Współpraca komórek TRM _z innymi populacjami komórek T pamięci zapewnia nadzór nad tkankami i usuwanie infekcji.

Potencjał komórek CD8 ⁺ T _RM w immunoterapii nowotworów

Cytotoksyczne limfocyty T CD8 ⁺ są w stanie rozpoznać komórki nowotworowe. Wytwarzanie neoantygenów przez komórki nowotworowe może prowadzić do peptydów, które są prezentowane limfocytom T CD8 ⁺ związanym z MHC I. Po rozpoznaniu antygenu limfocyty T CD8 ⁺ niszczą komórki nowotworowe za pomocą IFN-ɤ, TNF-α, granzymu B i perforyny. Jednak komórki nowotworowe mogą uniknąć tej eliminacji poprzez różne mechanizmy, takie jak utrata cząsteczki MHC I, indukcja przeciwzapalnego mikrośrodowiska guza, hamowanie funkcji limfocytów T, regulacja w górę ligandów, których interakcje z CD8 ⁺ Receptory limfocytów T powodują ich supresję itp. Immunoterapia punktów kontrolnych i terapia limfocytami naciekającymi guz (TIL) to strategie immunoterapii nowotworów, których zasada polega na supresji szlaków hamujących komórki nowotworowe lub wprowadzeniu namnożonych limfocytów T CD8 + ^. Podczas gdy duża część TIL to komórki TRM _, są one kandydatami do immunoterapii raka litego.

TRM naciekające w guzach pełnią rolę ochronną i wiążą się z dobrymi wynikami klinicznymi w różnych typach nowotworów, ale nie w raku trzustki _. Mają obniżoną ekspresję IFN-ɤ, TNF-α i IL-2 w porównaniu z krążącymi limfocytami T u pacjentów z czerniakiem, co sugeruje inny mechanizm kontroli wzrostu guza. Zwiększenie ekspresji granzymu A i granzymu B stwierdzono w komórkach TRM _u pacjentów z rakiem płuc. Jednak w komórkach T _RM są również regulowane w górę receptory immunologicznego punktu kontrolnego. Sugeruje to, że większość guza T _RM wykazują wyczerpany fenotyp, który można uratować za pomocą terapii inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego. Nieidentyczne guzy mogą zawierać różne _TRM .

Rola w patogenezie choroby

Autoreaktywne komórki TRM _i zmniejszony stosunek lub aktywność regulatorowych limfocytów T (Treg), które chronią organizm przed autoimmunizacją poprzez zapewnienie samotolerancji, mogą wywoływać choroby autoimmunologiczne, takie jak bielactwo, toczeń rumieniowaty skórny, łuszczyca, łysienie plackowate , łysienie bliznowaciejące , stwardnienie rozsiane , toczeń zapalenie nerek , reumatoidalne zapalenie stawów i autoimmunologiczne zapalenie wątroby .

bielactwo

Bielactwo to autoimmunologiczna choroba skóry z fenotypem białych plam. Limfocyty T CD8 ⁺ niszczą melanocyty w niektórych partiach skóry, co objawia się białymi plamami na skórze. Wiele genów oraz środowisko odgrywają rolę w rozwoju bielactwa, a migracja limfocytów T CD8 ⁺ koreluje ze stanem chorobowym. 80% autoreaktywnych limfocytów T CD8 ⁺ , które są swoiste wobec autoantygenów melanocytów, wykazuje ekspresję markerów CD69 lub CD69 i CD103 T _{RM .} Występuje również większa liczba CD49a ⁺ CD8 ⁺ CD103 ⁺ Limfocyty T o potencjale cytotoksycznym w naskórku i skórze właściwej pacjentów z bielactwem na tle zdrowej skóry. Leczenie bielactwa polega na hamowaniu szlaku sygnałowego JAK/STAT za pomocą inhibitorów JAK. _Komórki TRM zmniejszyły produkcję IFNɤ i białe plamy na skórze znikają. Jednak kuracji nie można przerwać, ponieważ znowu pojawią się białe plamy.

Toczeń rumieniowaty skórny (CLE)

CLE to kolejna autoimmunologiczna choroba skóry z kilkoma podtypami. Wspólną cechą jest interfejsowe zapalenie skóry lub zapalenie na granicy skórno-naskórkowej. Ponownie udział czynników genetycznych i środowiskowych prowadzi do rozwoju CLE. Nie jest do końca jasne, jaka jest specyficzność komórek T powodujących CLE w skórze, ale niektóre badania wykazały, że komórki T reagują na nukleosomy/histony. Oprócz nieprawidłowej sygnalizacji komórek T, która sprzyja patogenezie CLE, zwiększona obecność _TRM stwierdzono również w skórze pacjentów z CLE opornych na leki przeciwmalaryczne. Leczenie polega na podawaniu inhibitorów JAK/STAT, ale nie można go przerwać, ponieważ zmiany skórne pojawią się ponownie.