Białko surfaktantu A1

Identyfikatory
SFTPA1
	, COLEC4, PSAP, PSP-A, PSPA, SFTP1, SFTPA1B, SP-A, SP-A1, SPA, SPA1, białko powierzchniowo czynne A1, SP-A1 beta, SP-A1 delta, SP-A1 gamma, SP- A1 epsilon, ILD1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko surfaktantu A1 (SP-A1) , znane również jako płucne białko związane z surfaktantem A1 (PSP-A), jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen SFTPA1 .

Streszczenie

SP-A1 jest głównie syntetyzowany w komórkach pęcherzyków płucnych typu II , jako część kompleksu lipidów i białek, znanego jako płucny środek powierzchniowo czynny . Zadaniem tego kompleksu jest zmniejszenie napięcia powierzchniowego pęcherzyków płucnych i zapobieganie ich zapadaniu się podczas wydechu . Białkowy składnik surfaktantu pomaga w modulowaniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i procesów zapalnych.

Rejon pęcherzyka płucnego - TEM

SP-A1 należy do podrodziny lektyn typu C zwanych kolektynami . Wraz z SP-A2 są najobficiej występującymi białkami płucnego środka powierzchniowo czynnego . SP-A1 wiąże się z węglowodanami znajdującymi się na powierzchni kilku mikroorganizmów i pomaga w obronie przed patogenami układu oddechowego.

Homeostaza środka powierzchniowo czynnego ma kluczowe znaczenie dla oddychania (a tym samym przeżycia) wcześniaków, ale także dla utrzymania zdrowia płuc i prawidłowego funkcjonowania płuc przez całe życie. Zmiany ilości lub składu środka powierzchniowo czynnego mogą zmienić jego funkcję i są związane z chorobami układu oddechowego .

wyrażenie SFTPA1

Płuca są głównym miejscem syntezy SFTPA1, ale ekspresję mRNA SFTPA1 wykryto również w tchawicy , prostacie , trzustce , grasicy , okrężnicy , oku , gruczole ślinowym i innych tkankach. Wykorzystując specyficzne przeciwciała monoklonalne dla białka A środka powierzchniowo czynnego , białko to można wykryć w pneumocytach pęcherzyków płucnych typu II , komórkach klubowych i makrofagach pęcherzyków płucnych , ale nie zaobserwowano pozapłucnej immunoreaktywności SP-A.

Gen

SFTPA1 znajduje się na długim ramieniu q chromosomu 10 , blisko SFTPA2. Gen SFTPA1 ma długość 4505 par zasad i jest w 94% podobny do SFTPA2. Struktura SFTPA1 składa się z czterech eksonów kodujących (I-IV) i kilku nieulegających translacji eksonów 5'UTR (A, B, B', C, C', D, D'). Ekspresja SFTPA1 jest regulowana przez czynniki komórkowe, w tym białka, małe RNA ( mikroRNA ), glukokortykoidy itp. Jego ekspresja jest również regulowana przez czynniki epigenetyczne i środowiskowe.

Różnice w sekwencji genu SFTPA1 w regionie kodującym determinują warianty genetyczne lub haplotypy SP-A wśród osobników. Zidentyfikowano i scharakteryzowano ponad 30 wariantów SFTPA1 (i SFTPA2) w populacji. Warianty SFTPA1 wynikają ze zmian nukleotydów w kodonach aminokwasów 19, 50, 62, 133 i 219. Dwa z nich nie modyfikują sekwencji białka SP-A1 (aminokwasy 62 i 133), podczas gdy pozostałe powodują aminokwas podstawienia (aminokwasy 19, 50, 133 i 219). Cztery warianty SP-A1 (6A, 6A ² , 6A ³ , 6A ⁴ ) występują częściej w populacji ogólnej. Najczęściej spotykanym wariantem jest 6A ² .

Struktura

Białko surfaktantu A (SP-A) jest białkiem składającym się z 248 aminokwasów, zwykle występującym w dużych strukturach oligomerycznych . Dojrzały monomer SP-A1 jest białkiem o masie cząsteczkowej 35 kDa, które różni się od SP-A2 czterema aminokwasami w regionie kodującym. Struktura monomerów SP-A1 składa się z czterech domen: N-końca, domeny kolagenopodobnej, regionu szyi i domeny rozpoznawania węglowodanów. C-końcowa domena rozpoznawania węglowodanów (CRD) umożliwia wiązanie się z różnymi typami mikroorganizmów i cząsteczek. Różnice aminokwasowe, które odróżniają geny SP-A1 i SP-A2 oraz ich odpowiednie warianty, są zlokalizowane w domenie kolagenopodobnej. Różnice aminokwasowe, które wyróżniają warianty SFTPA1, są zlokalizowane zarówno w domenach rozpoznawania węglowodanów, jak i kolagenopodobnych.

Grupa monomerów SP-A1 z innymi monomerami SP-A1 lub SP-A2 w trimerycznych podjednostkach strukturalnych o masie cząsteczkowej 105 kDa. Sześć z tych struktur grupuje się w struktury o masie 630 kDa, które przypominają bukiety kwiatów. Te oligomery zawierają łącznie osiemnaście monomerów SP-A1 i/lub SP-A2.

Funkcje

• Wiązanie patogenów , alergenów i innych cząsteczek
• Zwiększenie fagocytozy i chemotaksji makrofagów pęcherzykowych
• Indukcja proliferacji komórek odpornościowych
• Stymulacja produkcji cytokin prozapalnych
• Modulacja generacji reaktywnych form tlenu
• Służy jako hormon podczas porodu
• Utrzymanie struktury mieliny rurkowej ( zewnątrzkomórkowa postać środka powierzchniowo czynnego)

Odporność wrodzona

Rola SFTPA1 we wrodzonej odporności była szeroko badana. SP-A ma zdolność wiązania i aglutynacji bakterii , grzybów , wirusów i innych niebiologicznych antygenów . Niektóre funkcje, dzięki którym zarówno SFTPA1, jak i SFTPA2 przyczyniają się do odporności wrodzonej , obejmują:

• opsonizacja bakterii do fagocytozy przez makrofagi pęcherzykowe
• rekrutacja monocytów i neutrofili do miejsca zapalenia / zakażenia
• wzmocnienie mechanizmów zabijania patogenów: fagocytoza , uwalnianie reaktywnych form tlenu , uwalnianie tlenku azotu
• kontrola produkcji cytokin przez komórki odpornościowe
• przejście odporności wrodzonej do odporności nabytej (poprzez interakcję z receptorami powierzchniowymi komórek dendrytycznych w celu umożliwienia prezentacji antygenu )

Zniewagi środowiskowe, takie jak zanieczyszczenie powietrza i narażenie na wysokie stężenia ozonu i cząstek stałych, mogą wpływać na ekspresję i funkcję SP-A poprzez mechanizmy obejmujące epigenetyczną regulację ekspresji SFTPA1.

Znaczenie kliniczne

Niedobór poziomów SP-A jest związany z zespołem niewydolności oddechowej niemowląt u wcześniaków z rozwojową niewydolnością produkcji środka powierzchniowo czynnego i niedojrzałością strukturalną płuc.

Warianty genetyczne SFTPA1, SNP , haplotypy i inne odmiany genetyczne zostały powiązane z ostrymi i przewlekłymi chorobami płuc w kilku populacjach noworodków, dzieci i dorosłych. Zmienność genetyczna SFTPA1 została powiązana z podatnością na idiopatyczne zwłóknienie płuc , chorobę płuc charakteryzującą się dusznością , naciekami płucnymi i zapaleniem , które powoduje ostre uszkodzenie płuc z następującym bliznowaceniem tkanki płucnej . Warianty genetyczne w SFTPA1 są również przyczyną podatności na zespół niewydolności oddechowej u wcześniaków, choroby płuc charakteryzującej się niedoborem wymiany gazowej, rozlaną niedodmą, obrzękiem płuc o wysokiej przepuszczalności i bogatymi w fibrynę złogami pęcherzykowymi „surfaktantu białka A1” . . Stosunek SP-A1 do całkowitego SP-A został skorelowany z chorobami płuc (np. astmą , mukowiscydozą ) i starzeniem. Metylację sekwencji promotora SFTPA1 stwierdzono również w tkance raka płuc.

Warianty transkryptu mRNA SFTPA1

Identyfikator wariantu	Splot 5'UTR	Kodowanie	Sekwencja 3'UTR	Identyfikator GenBanku
AD'6A	OGŁOSZENIE'	6A	6A	HQ021433
AD'6A 2	OGŁOSZENIE'	6a 2	6a 2	HQ021434
AD'6A 3	OGŁOSZENIE'	6a 3	6a 3	HQ021435
AD'6A 4	OGŁOSZENIE'	6a 4	6a 4	HQ021436
AB'D'6A	AB'D'	6A	6A	JX502764
AB'D'6A 2	AB'D'	6a 2	6a 2	HQ021437
AB'D'6A 3	AB'D'	6a 3	6a 3	HQ021438
AB'D'6A 4	AB'D'	6a 4	6a 4	HQ021439
ACD'6A	ACD'	6A	6A	JX502765
ACD'6A 2	ACD'	6a 2	6a 2	HQ021440
ACD'6A 3	ACD'	6a 3	6a 3	HQ021441
ACD'6A 4	ACD'	6a 4	6a 4	HQ021442
SFTPA1 wariant 1	AB'D'	6a 3	6a 3	NM_005411.4
SFTPA1 wariant 2	ACD'	6a 3	6a 3	NM_001093770.2
SFTPA1 wariant 3	ABD'	6a 3	6a 3	NM_001164644.1
SFTPA1 wariant 4	OGŁOSZENIE'	6a 3	6a 3	NM_001164647.1
SFTPA1 wariant 5	ACD'	6A 3 (obcięty)	6a 3	NM_001164645.1
SFTPA1 wariant 6	AB'D'	6A 3 (obcięty)	6a 3	NM_001164646.1

Regulacja genów

Ekspresja genu SFTPA1 jest regulowana na różnych poziomach, w tym na transkrypcji genów , przetwarzaniu potranskrypcyjnym, stabilności i translacji dojrzałego mRNA. Jedną z ważnych cech mRNA ludzkiego białka powierzchniowo czynnego A jest to, że mają one zmienny pięć głównych regionów nieulegających translacji (5'UTR) utworzonych ze zmienności splicingu eksonów A, B, C i D. Co najmniej 10 form ludzkiego SFTPA1 i SFTPA2 Zidentyfikowano 5'UTR, które różnią się nukleotydem sekwencja, długość i względna ilość. Scharakteryzowano również specyficzne SFTPA1 lub SFTPA2 5'UTR. Niektóre 5'UTR specyficzne dla SFTPA1 obejmują eksony B' lub C. Te dwa egzony zawierają AUG (uAUG) w górę, które mogą potencjalnie działać jako miejsca inicjacji translacji (patrz translacja eukariotyczna ), wpływając na translację białek i względną zawartość SFTPA1. W większości transkryptów SFTPA1 brakuje eksonu B, sekwencji zaangażowanej we wzmocnienie transkrypcji i translacji, co wskazuje na zróżnicowaną regulację ekspresji SFTPA1 i SFTPA2. Forma AD' jest najbardziej reprezentowana wśród transkryptów SFTPA1 (81%), a prace eksperymentalne wykazały, że ta sekwencja może stabilizować mRNA i wzmacniać translację, ale mechanizmy zaangażowane w tę regulację są nadal badane. Podczas gdy wykazano, że różnice w 5'UTR regulują zarówno transkrypcję, jak i translację, wykazano, że polimorfizmy w 3'UTR wariantów SP-A1 mają przede wszystkim zróżnicowany wpływ na wydajność translacji poprzez mechanizmy, które obejmują wiązanie białek i / lub [mikroRNA]. Wpływ tej regulacji na poziomy białek SFTPA1 i SFTPA2 może przyczynić się do indywidualnych różnic w podatności na choroby płuc. Zniewagi środowiskowe i zanieczyszczenia również wpływają na ekspresję SFTPA1. Ekspozycja komórek płucnych na cząstki stałe wpływają na splicing eksonów 5'UTR transkryptów SFTPA1. Zanieczyszczenia i infekcje wirusowe również wpływają na mechanizmy translacji SFTPA1 (patrz translacja eukariotyczna , translacja (biologia) ).

Dalsza lektura

•    Lu J (czerwiec 1997). „Collectins: kolektory mikroorganizmów dla wrodzonego układu odpornościowego”. BioEseje . 19 (6): 509–18. doi : 10.1002/bies.950190610 . PMID 9204768 . S2CID 23565862 .
•   Floros J, Hoover RR (listopad 1998). „Genetyka hydrofilowych białek powierzchniowo czynnych A i D” . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekularne podstawy chorób . 1408 (2–3): 312–22. doi : 10.1016/S0925-4439(98)00077-5 . PMID 9813381 .
•     Khubchandani KR, Snyder JM (styczeń 2001). „Białko środka powierzchniowo czynnego A (SP-A): zębodoły i nie tylko”. Dziennik FASEB . 15 (1): 59–69. CiteSeerX 10.1.1.326.5508 . doi : 10.1096/fj.00-0318rev . PMID 11149893 . S2CID 1934315 .
•   Katyal SL, Singh G, Locker J (kwiecień 1992). „Charakterystyka drugiego genu SP-A związanego z ludzkim płucnym środkiem powierzchniowo czynnym”. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 6 (4): 446–52. doi : 10.1165/ajrcmb/6.4.446 . PMID 1372511 .
•   Childs RA, Wright JR, Ross GF, Yuen CT, Lawson AM, Chai W, Drickamer K, Feizi T (maj 1992). „Specyficzność płucnego białka powierzchniowo czynnego SP-A zarówno dla ugrupowań węglowodanowych, jak i lipidowych niektórych obojętnych glikolipidów” . Journal of Biological Chemistry . 267 (14): 9972–9. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50187-9 . PMID 1577827 .
•   Endo H, Oka T (czerwiec 1991). „Badanie immunohistochemiczne komórek oskrzeli wytwarzających białko A środka powierzchniowo czynnego w rozwijającym się płucu ludzkiego płodu”. Wczesny rozwój człowieka . 25 (3): 149–56. doi : 10.1016/0378-3782(91)90111-F . PMID 1935736 .
•   Voss T, Melchers K, Scheirle G, Schäfer KP (styczeń 1991). „Porównanie strukturalne rekombinowanego płucnego białka powierzchniowo czynnego SP-A pochodzącego z dwóch ludzkich sekwencji kodujących: implikacje dla składu łańcucha naturalnego ludzkiego SP-A”. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 4 (1): 88–94. doi : 10.1165/ajrcmb/4.1.88 . PMID 1986781 .
•   Haagsman HP, White RT, Schilling J, Lau K, Benson BJ, Golden J, Hawgood S, Clements JA (grudzień 1989). „Badania struktury płucnego białka powierzchniowo czynnego SP-A”. American Journal of Physiology . 257 (6 pkt 1): L421–9. doi : 10.1152/ajplung.1989.257.6.L421 . PMID 2610270 .
•    Fisher JH, Kao FT, Jones C, Biały RT, Benson BJ, Mason RJ (czerwiec 1987). „Sekwencja kodująca białko A związane z surfaktantem płucnym o masie 32 000 daltonów znajduje się na chromosomie 10 i identyfikuje dwa oddzielne polimorfizmy długości fragmentów restrykcyjnych” . American Journal of Human Genetics . 40 (6): 503–11. PMC 1684155 . PMID 2884868 .
•    Biały RT, Damm D, Miller J, Spratt K, Schilling J, Hawgood S, Benson B, Cordell B (1985). „Izolacja i charakterystyka ludzkiego genu apoproteiny płucnego środka powierzchniowo czynnego”. Natura . 317 (6035): 361–3. Bibcode : 1985Natur.317..361W . doi : 10.1038/317361a0 . PMID 2995821 . S2CID 4357498 .
•   Floros J, Steinbrink R, Jacobs K, Phelps D, Kriz R, Recny M, Sultzman L, Jones S, Taeusch HW, Frank HA (lipiec 1986). „Izolacja i charakterystyka klonów cDNA dla białka związanego z surfaktantem płucnym o masie cząsteczkowej 35 kDa” . Journal of Biological Chemistry . 261 (19): 9029–33. doi : 10.1016/S0021-9258(19)84483-6 . PMID 3755136 .
•   Schaeffer E, Guillou F, część D, Zakin MM (listopad 1993). „Inna kombinacja czynników transkrypcyjnych moduluje ekspresję ludzkiego promotora transferyny w komórkach wątroby i Sertoliego” . Journal of Biological Chemistry . 268 (31): 23399–408. doi : 10.1016/S0021-9258(19)49476-3 . PMID 8226864 .
•   Khoor A, Gray ME, Hull WM, Whitsett JA, Stahlman MT (wrzesień 1993). „Rozwojowa ekspresja SP-A i SP-A mRNA w proksymalnym i dystalnym nabłonku dróg oddechowych u płodu ludzkiego i noworodka” . The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 41 (9): 1311–9. doi : 10.1177/41.9.8354874 . PMID 8354874 .
•   Strayer DS, Yang S, Jerng HH (wrzesień 1993). „Białka wiążące białko A środka powierzchniowo czynnego. Charakterystyka i struktury” . Journal of Biological Chemistry . 268 (25): 18679–84. doi : 10.1016/S0021-9258(17)46683-X . PMID 8360162 .
•   Kölble K, Lu J, Mole SE, Kaluz S, Reid KB (sierpień 1993). „Przypisanie genu D ludzkiego białka powierzchniowo czynnego płuc (SFTP4) do 10q22-q23 w pobliżu klastra genów białka A środka powierzchniowo czynnego”. Genomika . 17 (2): 294-8. doi : 10.1006/geno.1993.1324 . PMID 8406480 .
•    deMello DE, Heyman S, Phelps DS, Floros J (maj 1993). „Lokalizacja immunogoldowa SP-A w płucach niemowląt umierających z powodu zespołu niewydolności oddechowej” . Amerykański Dziennik Patologii . 142 (5): 1631–40. PMC 1886897 . PMID 8494055 .
•   Chroneos ZC, Abdolrasulnia R, Whitsett JA, Rice WR, Shepherd VL (lipiec 1996). „Oczyszczanie receptora na powierzchni komórki dla białka A środka powierzchniowo czynnego” . Journal of Biological Chemistry . 271 (27): 16375–83. doi : 10.1074/jbc.271.27.16375 . PMID 8663107 .
•   Planer BC, Ning Y, Kumar SA, Ballard PL (sierpień 1997). „Regulacja transkrypcji białek powierzchniowo czynnych SP-A i SP-B przez ester forbolu” . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Struktura i ekspresja genów . 1353 (2): 171–9. doi : 10.1016/S0167-4781(97)00070-5 . PMID 9294011 .