Szczepionka PfSPZ
Szczepionka PfSPZ to aktywna metabolicznie, niereplikująca się cała sporozoitowa szczepionka przeciw malarii (SPZ) , opracowywana przez firmę Sanaria przeciwko Plasmodium falciparum (Pf) malaria. Badania kliniczne były bezpieczne, wyjątkowo dobrze tolerowane i wysoce skuteczne. Produkt PfSPZ pierwszej generacji jest osłabiany przez promieniowanie gamma; szczepionki drugiej generacji PfSPZ-CVac i PfSPZ LARC2 są odpowiednio atenuowane chemicznie i genetycznie. Trwa wiele badań z próbami szczepionek PfSPZ. Wszystkie trzy produkty są wytwarzane przy użyciu tego samego procesu produkcyjnego. Produkty te są przechowywane i dystrybuowane w temperaturach poniżej -150°C przy użyciu zamrażarek i kriotransporterów z ciekłym azotem (LN2) w fazie gazowej (LNVP).
Historia
W pierwszej połowie XX wieku podjęto pierwsze próby ochrony ludzi przed malarią . [ potrzebne źródło ] Na początku podejście Pasteura do opracowania szczepionek bakteryjnych było traktowane jako wielka nadzieja w wyeliminowaniu tej śmiertelnej choroby. Ale inaktywowane sporozoity malarii (przez formalinę) były nieskuteczne w wywoływaniu ochrony. [ potrzebne źródło ]
W 1948 inaktywowane merozoity z adiuwantem zostały użyte do zapobiegania śmiertelnej malarii w celu zabicia grupy małp. Jednak silna toksyczność adiuwantu i niemożność uzyskania wystarczającej liczby pasożytów z ludzkiej krwi zatrzymała dalsze wysiłki w tym kierunku.
W 1967 r. napromieniowane sporozoity malarii (wyekstrahowane z gruczołów ślinowych zakażonych komarów ) wywołały odpowiedź immunologiczną u myszy bez potrzeby stosowania adiuwanta i podobne dowody uzyskano w badaniach na ochotnikach. Myszy wystawiano na działanie napromieniowanych komarów zakażonych pasożytami malarii. Myszy i ochotnicy nie zachorowali na malarię, ponieważ komary i sporozoity zostały napromieniowane, a ich komórki odpornościowe wywołały odpowiedź, która mogła chronić je przed następczą infekcją. Jednak podejście to nie było dalej rozwijane w czasie problemów z uzyskaniem wystarczającej liczby sporozoitów iz odławianiem pasożytów. [ potrzebny cytat ]
Później nowoczesne adiuwanty i możliwość przygotowania pojedynczych białek pasożytów dostarczyły kolejnego sposobu na stworzenie szczepionki przeciw malarii . RTS,S jest szczepionką podjednostkową opartą na białku otoczki sporozoitów Plasmodium falciparum . Szczepionka RTS,S została zatwierdzona przez Światową Organizację Zdrowia w październiku 2021 r. do szerokiego stosowania u dzieci, co czyni ją pierwszą szczepionką przeciw malarii, która otrzymała to zalecenie. Od kwietnia 2022 r. 1 milion dzieci w Ghanie, Kenii i Malawi otrzymało co najmniej jeden zastrzyk szczepionki, a wraz ze wzrostem produkcji szczepionek dostarczane są kolejne dawki. RTS,S zmniejsza liczbę przyjęć do szpitali z powodu ciężkiej malarii o około 30%.
Rozwój PfSPZ
W 2003 roku Sanaria przeprowadziła próby, w których sporozoity falciparum zostały ręcznie wycięte z gruczołów ślinowych komarów, napromieniowane i zakonserwowane przed inokulacją w jednym celu: opracować i skomercjalizować niereplikującą się, aktywną metabolicznie szczepionkę PfSPZ.
W badaniach na ochotnikach na ludziach PfSPZ podawano podskórnie (SC) lub śródskórnie (ID) i wykazywał jedynie niewielką odpowiedź immunologiczną. Kiedy szczepionka PfSPZ została wstrzyknięta dożylnie (IV) naczelnym innym niż człowiek lub myszom, ostatecznie wyzwala komórki T CD8+ wytwarzające IFNγ . Uważa się, że te limfocyty T są głównym mechanizmem immunologicznym zwalczającym malarię w wątrobie.
W 2013 roku przeprowadzono dwa pierwsze badania kliniczne dożylnego podawania PfSPZ. Wcześniejsze badania kliniczne ID lub IC nie wywołały odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej. Badanie fazy 1 z 2014 r. ze szczepionką PfSPZ wykazało, że ponad połowa uczestników była chroniona przed zakażeniem malarią przez ponad rok po badaniu.
W 2014 roku Sanaria promowała kampanię Indiegogo mającą na celu opracowanie robota, który mógłby wycinać gruczoły ślinowe komarów, aby znacznie przyspieszyć i ułatwić przygotowanie i dalszy rozwój szczepionki. Kampania crowdfundingowa zakończyła się po uzyskaniu wsparcia w wysokości 45 024 USD z celu 250 000 USD.
Kandydat na szczepionkę PfSPZ otrzymał we wrześniu 2016 r. oznaczenie szybkiej ścieżki od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków .
Badanie opublikowane w 2017 roku wykazało pełną ochronę po 10 tygodniach przy trzech dawkach PfSPZ-CVac. W kwietniu 2019 roku ogłoszono badanie fazy 3 w Bioko, którego rozpoczęcie zaplanowano na początek 2020 roku. W grudniu 2022 roku opublikowano kolejne badanie szczepionki PfSPZ, w którym stwierdzono skuteczność szczepionki do 48% po 6 miesiącach obserwacji i do 46 % skuteczności po 18 miesiącach.
Mechanizm
Limfocyty T CD8+ odgrywają kluczową rolę w zabijaniu Plasmodium rozwijającego się w wątrobie. Myszy lub małpy, które otrzymały przeciwciało monoklonalne przeciwko CD8 , utraciły ochronę po tym typie szczepionki. Po zatrzymaniu aplikacji przeciwciał ochrona została przywrócona. Plasmodium jest wstrzykiwane przez zakażonego komara do krwioobiegu żywiciela w postaci sporozoitów, które przemieszczają się do wątroby i atakują komórki wątroby, gdzie sporozoity dzielą się i wytwarzają dziesiątki tysięcy merozoitów na jedną komórkę. RTS,S jest przygotowany do powstrzymania malarii w fazie po zastrzyku. Szczepionka PfSPZ jest wykonana z atenuowane sporozyty, które są aktywne i przemieszczają się do komórek wątroby, gdzie aktywowane są limfocyty T CD8+ wytwarzające IFNγ. Częstość występowania specyficznych dla PfSPZ komórek T CD3+CD4+ , CD3+CD8+ , CD3+γδ jest zależna od dawki. Komórki T CD3+CD8+ specyficzne dla PfSPZ znaleziono u 7 z 12 chronionych osobników w badaniu ochotników na ludziach. Komórki te są wymagane do ochrony u większości osobników i znajdują się głównie w wątrobie ze względu na utrzymywanie się antygenów pasożyta i są zatrzymywane jako tkankowe komórki pamięci .
Dystrybucja
Szczepionki PfSPZ są kriokonserwowane i przechowywane w zamrażarkach LNVP poniżej -150°C i dystrybuowane za pomocą kriotransporterów suchej pary, które również utrzymują temperaturę poniżej -150°C. Cryoshippers to samodzielne mobilne jednostki magazynowe, których czas przechowywania wynosi od ~14 do 28 dni lub dłużej, w zależności od modelu i opakowania, i doskonale nadają się do transportu ostatniej mili, szczególnie w Afryce. Cryoshippers są szeroko stosowane w przemyśle hodowli zwierząt gospodarskich, CAR-T i terapii komórkowych. Dystrybucja LNVP wykorzystuje prosty model hub-and-spoke, a kriotransporterzy pozostają w miejscach szczepień jako tymczasowe jednostki magazynowe, które mogą być ładowane LN2. Zalety łańcucha chłodniczego LNVP to a) niezależność od elektryczności, b) brak wymagań dotyczących lodówek, zamrażarek lub transportu chłodniczego, c) brak zawężonych wymagań dotyczących temperatury, d) zmniejszone prawdopodobieństwo odchyleń temperatury, e) brak ruchomych części oraz f) efektywność energetyczna. LN2 jest szeroko dostępny, w tym w krajach afrykańskich, co sprawia, że dystrybucja LNVP jest łatwiejsza niż łańcuchy chłodnicze Ervebo (w porównaniu z wirusem Ebola) i niektóre szczepionki SARS-CoV-2 w temperaturze 2–8°C oraz suchy lód i bardzo niskie zamrażarki. Modelowanie rozkładu LNVP również wykazało, że koszty na schemat 3-dawkowy nie różniłyby się od łańcucha chłodniczego 2-8°C dla liofilizowanych szczepionek.