Szczepionka przeciwnowotworowa oparta na komórkach dendrytycznych

Szczepionka przeciwnowotworowa oparta na komórkach dendrytycznych jest innowacją w strategii terapeutycznej dla pacjentów z rakiem .

Komórki dendrytyczne (DC) są komórkami prezentującymi antygen do indukcji specyficznej dla antygenu odpowiedzi limfocytów T. Immunoterapia oparta na DC jest bezpieczna i może promować przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne i wydłużyć przeżycie pacjentów z rakiem.

Podzbiory ludzkiego DC

Niedojrzałe komórki dendrytyczne

Nieaktywowane (niedojrzałe) DC są zwykle zlokalizowane w obwodowych tkankach innych niż limfoidalne i mogą prezentować własne antygeny limfocytom T, co prowadzi do tolerancji immunologicznej poprzez delecję limfocytów T lub różnicowanie regulatorowych limfocytów T lub supresorowych limfocytów T .

Dojrzałe komórki dendrytyczne

Dojrzałe DC mają zdolność do prezentowania antygenów w tkankach limfoidalnych oraz pobudzania, aktywacji i namnażania efektorowych komórek odpornościowych o unikalnych funkcjach i profilach cytokin .

Szpikowe komórki dendrytyczne (cDC)

Szpikowe lub konwencjonalne DC (cDC) pochodzą z mieloidalnych komórek progenitorowych w szpiku kostnym i charakteryzują się ekspresją CD11c . CDC można podzielić na 3 grupy: DC pochodzące z monocytów, CD1a - śródmiąższowe DC i CD1a+ komórki Langerhansa .

Plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC)

Plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC) różnicują się z limfoidalnych komórek progenitorowych w tkankach limfatycznych . Wyrażają one CD123 i wytwarzają wysoki poziom typu I. pDC przyczyniają się również do odpowiedzi zapalnych w stanie stacjonarnym iw patologii. Podczas odpowiedzi zapalnej , zapalne DC (iDC) są generowane z monocytów .

Funkcja terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych

Głównym celem szczepionek terapeutycznych jest wywołanie odporności komórkowej. Powinny one primować naiwne limfocyty T, jak również indukować przejście od chronicznie aktywowanych nieochronnych limfocytów T CD8 ⁺ do zdrowych limfocytów T CD8 ⁺ zdolnych do wytwarzania cytotoksycznych limfocytów T (CTL) , które rozpoznają i eliminują komórki nowotworowe w sposób swoisty dla antygenu oraz zapewniają również komórki T CD8 ⁺ o długiej pamięci , które będą działać w celu zapobiegania nawrotom. Najbardziej krytycznym krokiem w szczepieniu jest skuteczna prezentacja antygenów nowotworowych limfocytom T, a ponieważ DC są najbardziej skutecznymi komórkami prezentującymi antygen, są obiecującą opcją ulepszenia szczepionek terapeutycznych.

Metody wykorzystania komórek dendrytycznych w szczepionkach przeciwnowotworowych

Podejście immunoterapeutyczne oparte na DC można zastosować na kilka sposobów:

Bezpośrednie celowanie / stymulacja DC in vivo w celu zaakcentowania ich fenotypu przeciwnowotworowego

Większość prób testujących stymulację DC in vivo syntetycznymi peptydami zakończyła się niepowodzeniem z powodu niemożności skutecznej stymulacji odpowiedzi komórkowej CD4 ⁺ i stymulacji cytokin typu Th2. Rozwiązaniem wykazującym odpowiedź kliniczną było wstępne leczenie pojedynczą dawką cyklofosfamidu, a także szczepienie antygenami związanymi z nowotworem (TAA) i czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) .

Stymulacja DC ex vivo i wlewanie ich z powrotem do gospodarza w celu wykonywania funkcji efektorowej przeciwnowotworowej

W ten sposób prekursory DC są izolowane od pacjenta przez leukaferezę i po dojrzewaniu/stymulacji tych prekursorów ex vivo , w pełni dojrzałe DC są wstrzykiwane z powrotem pacjentowi. Istnieją różne sposoby stosowane do generowania DC specyficznych dla komórek rakowych. Poprzez stymulację możemy zastosować specyficzne TAA, lizaty nowotworowe, utworzone fuzje DC-komórki nowotworowe, elektroporację/transfekcję DC całkowitym mRNA komórek nowotworowych lub egzosomy pochodzenia nowotworowego (TDE). Istnieje również możliwość dodatkowej kostymulacji „koktajlami” cytokinowymi w celu zapewnienia silnego dojrzewania.

Szczepionka z komórek dendrytycznych przeciwko guzowi mózgu

Najbardziej znanym źródłem antygenów stosowanych w szczepionkach w badaniach glejaka wielopostaciowego (agresywny typ guza mózgu) był lizat całego guza, RNA antygenu CMV i peptydy związane z nowotworem, na przykład EGFRvIII. We wstępnych badaniach wykazano, że u pacjentów rozwinęła się odpowiedź immunologiczna mierzona za pomocą ekspresji interferonu gamma we krwi obwodowej, ogólnoustrojowej odpowiedzi cytokinowej lub ekspansji limfocytów T specyficznych dla antygenu CD8+. Wskaźniki odpowiedzi klinicznej nie były tak silne, jak wskaźniki odpowiedzi immunologicznej. Całkowite przeżycie (OS) i przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) różniły się w różnych badaniach, ale były lepsze w porównaniu z historycznymi kontrolami.

Szczepionka z komórek dendrytycznych przeciwko COVID-19

Autologiczne komórki dendrytyczne uprzednio obciążone ex vivo białkiem wypustki SARS-CoV-2. Pacjentami kwalifikującymi się do leczenia będą osoby, które na początku badania nie są aktywnie zakażone SARS-CoV-2, nie mają dowodów na wcześniejsze zakażenie SARS-CoV-2 na podstawie badań serologicznych i wyrażą świadomą zgodę na szczepienie AV-COVID -19. Populacja pacjentów będzie obejmować osoby w podeszłym wieku i inne osoby o wyższym ryzyku złych wyników po zakażeniu COVID-19. Z tego powodu osoby nie będą wykluczane wyłącznie na podstawie wieku, wskaźnika masy ciała, historii nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, raka lub choroby autoimmunologicznej.

Sipuleucel-T

Sipuleucel-T to pierwsza oparta na DC szczepionka przeciwnowotworowa dla mężczyzn z bezobjawowym lub z minimalnymi objawami przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC), zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Jest to aktywna immunoterapia komórkowa, polegająca na pobraniu autologicznych komórek dendrytycznych prezentujących antygen od pacjenta po zabiegu leukaferezy . Komórki inkubuje się ex vivo w obecności rekombinowanego białka fuzyjnego PA2024 zawierającego antygen prostaty, kwaśną fosfatazę prostaty i GM-CSF, aktywator komórek odpornościowych. Komórki są następnie zwracane pacjentowi w celu wywołania odpowiedzi immunologicznej.