Szczepionka przeciwnowotworowa ukierunkowana na limfocyty T CD4+

Szczepionka przeciwnowotworowa ukierunkowana na limfocyty T CD4 ⁺ jest rodzajem szczepionki stosowanej w leczeniu istniejącego nowotworu . Komórki rakowe zwykle nie są rozpoznawane przez ludzki układ odpornościowy , a zatem nie mogą zostać zniszczone. Niektórzy badacze twierdzą, że raka można leczyć poprzez zwiększenie odpowiedzi komórek T , zwłaszcza komórek T CD4 ⁺ , na komórki nowotworowe poprzez wstrzyknięcie szczepionki przeciwnowotworowej .

Mechanizm

CD4 ⁺ promują odporność przeciwnowotworową poprzez liczne mechanizmy, w tym wzmacnianie prezentacji antygenu , kostymulację , naprowadzanie komórek T, aktywację komórek T i funkcję efektorową. W efektach tych pośredniczą miejsca pobudzenia limfocytów T i mikrośrodowisko guza . Kilka podejść do szczepionek przeciwnowotworowych indukuje trwałe odpowiedzi limfocytów T CD4 ^{+ i ma obiecującą aktywność kliniczną.} Ten rodzaj szczepionki można uzyskać za pomocą rekombinowanych białek fuzyjnych DNA wyrażanych w E. coli . Białko MAGE-3 było już stosowane w leczeniu raka płuc i spotkało się z pozytywnym odzewem .

Zalety

Ostatnie badania pokazują kluczową rolę proliferujących aktywowanych limfocytów T CD4+ pamięci efektorowej _w ^skutecznej odporności przeciwnowotworowej i ujawniają, że limfocyty T CD4 ⁺ indukują trwalszą kontrolę nowotworu za pośrednictwem układu immunologicznego niż limfocyty T ⁺ CD8 . Chociaż wiadomo, że limfocyty T CD4 ⁺ odgrywają główną rolę w regulowaniu praktycznie wszystkich swoistych dla antygenów odpowiedzi immunologicznych , rola, jaką odgrywają w odpowiedziach immunologicznych na antygeny nowotworowe, nie była szeroko badana w porównaniu z rolą limfocytów T CD8 ^{+ .} Wynika to z faktu, że większość guzów jest dodatnia pod względem MHC klasy I , ale ujemna pod względem MHC klasy II , a cytotoksyczne limfocyty T (CTL) CD8 ^{+ są zdolne do indukowania zabijania guza po bezpośrednim rozpoznaniu antygenów} peptydowych prezentowanych przez MHC klasy I guza Cząsteczki.

Ta preferencja została wzmocniona przez liczne badania nad transferem adopcyjnym, w których linie komórek T CD8 ^{+ i klony CD8 +} specyficzne dla antygenów nowotworowych (które były stymulowane in vitro ) mogą pośredniczyć w odporności przeciwnowotworowej po przeniesieniu z powrotem do gospodarzy z nowotworem; ponadto ostatnie doniesienia sugerują, że immunizacja (przy użyciu komórek adiuwantowych lub dendrytycznych czystymi peptydami nowotworowymi) może skutkować produktywną odpornością przeciwnowotworową, która jest ograniczona przez MHC klasy I.

Wreszcie, eliminacja limfocytów T CD8 ⁺ z myszy przynajmniej częściowo znosi odporność przeciwnowotworową indukowaną przez większość szczepionek przeciwnowotworowych. Podobnie, krytyczną rolę limfocytów T CD4 ⁺ w indukowanej odporności przeciwnowotworowej konsekwentnie wykazano w doświadczeniach dotyczących szczepionek/prowokacji, w których wykorzystuje się zależną od przeciwciał deplecję limfocytów T CD4 ⁺ lub myszy z nokautem CD4 . Zniesienie odporności przeciwnowotworowej u myszy z nokautem CD4 lub myszy pozbawionych limfocytów T CD4 ⁺ wykazano w przypadku szczepionek komórkowych , rekombinowanych szczepionek wirusowych i rekombinowanych szczepionek bakteryjnych . Podczas gdy większość eksperymentów z transferem adopcyjnym przeprowadzono z limfocytami T CD8 ^{+ specyficznymi dla nowotworu,} wykazano, że aktywowane klony limfocytów T CD4 ^{+ specyficzne dla} wirusa mysiej białaczki nadają systemową odporność przeciwnowotworową po przeniesieniu do gospodarzy z nowotworem.

Eksperymenty

CD4 ⁺ zostały już pomyślnie indukowane u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, zaszczepionych rekombinowanym białkiem MAGE-3. Analizowano dwie kohorty: jedną otrzymującą samo białko MAGE-3 i jedną otrzymującą białko MAGE-3 z adiuwantem AS028. Spośród dziewięciu pacjentów w pierwszej kohorcie u trzech rozwinęło się marginalne miano przeciwciał, a u innego wystąpiła odpowiedź limfocytów T CD8 ^{+ na} peptyd ograniczony do HLA-A2 MAGE-3 271–279.

W przeciwieństwie do ośmiu pacjentów z drugiej kohorty zaszczepionych białkiem MAGE-3 i adiuwantem, siedmiu rozwinęło przeciwciała o wysokim mianie przeciwko MAGE-3, a czterech miało silną współistniejącą odpowiedź limfocytów T CD4+ na peptyd ograniczony do ^HLA - DP4 243- 258. U jednego pacjenta jednocześnie rozwinęły się limfocyty T CD8 ⁺ do peptydu 168-176 ograniczonego do HLA-A1. Nowatorska metodologia monitorowania zastosowana w tym badaniu MAGE-3 wykazała, że ​​szczepienie białkowe indukuje wyraźne odpowiedzi limfocytów T CD4 ^{+ w celu dalszej oceny zintegrowanych odpowiedzi immunologicznych w warunkach szczepienia i optymalizacji tych odpowiedzi w celu uzyskania korzyści klinicznych.}

Badania wykazały, że limfocyty T CD4 ⁺ in vivo mają zdolność zwiększania aktywności limfocytów T CD8 ⁺ i, co najważniejsze, pomagają w utrzymaniu odpowiedzi immunologicznej przez dłuższy czas. Dlatego wydaje się prawdopodobne, że optymalną aktywność przeciwnowotworową można osiągnąć tylko wtedy, gdy indukuje się limfocyty T swoiste dla nowotworu zarówno CD4 ⁺ , jak i CD8 ^{+ .} Włączenie epitopów CD4 ⁺ do badań szczepień MAGE-3 zostało ostatnio ułatwione dzięki identyfikacji kilku epitopów z restrykcją HLA-DR i jednego epitopu z restrykcją HLA-DP4.

Badania kliniczne

Kliniczne badania szczepień z użyciem rekombinowanych białek pełnej długości mają tę zaletę, że ta postać antygenu potencjalnie zawiera pełny zakres epitopów dla limfocytów T CD4 ⁺ i CD8 ^{+ .} Ponadto jest prawdopodobne, że szczepienie białkowe prowadzi do prezentacji epitopów w kontekście różnych alleli HLA, dlatego ten typ szczepionki powinien być stosowany u każdego pacjenta niezależnie od restrykcji HLA.

Do tej pory zgłoszono tylko jedno badanie kliniczne z użyciem białka MAGE-3 jako szczepionki. Stosując metodę klonowania, wykazano, że u jednego pacjenta wystąpiła odpowiedź limfocytów T CD4 ⁺ na peptyd 267–282 ograniczony do HLA-DR1.

Przyszła praca

W tym momencie nie zebrano wystarczających danych z badań na ludziach. W rezultacie skutki uboczne lub długoterminowe wyniki są nadal nieznane. Ponadto przyszłe prace powinny jeszcze bardziej zoptymalizować adiuwanty szczepionkowe i terapie skojarzone obejmujące szczepionki z peptydami pomocniczymi.