TKTL1

Identyfikatory
TKTL1
	, TKR, TKT2, podobne do transketolazy 1, podobne do transketolazy 1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Transketolaza-podobna-1 (TKTL1) jest genem blisko spokrewnionym z genem transketolazy (TKT). Pojawił się u ssaków w toku ewolucji i według najnowszych wyników badań jest uważany za jeden z kluczowych genów odróżniających współczesnego człowieka (homo sapiens) od neandertalczyka.

Białka utworzone przez dwa geny transketolazy tworzą heterodimer (TKTL1-TKT). Po ekspresji białko TKTL1 wypiera białko TKT z homodimeru TKT-TKT, co prowadzi do powstania heterodimeru TKTL1-TKT. Ten heterodimer jest enzymatycznie bardzo różny od homodimeru transketolazy (TKT-TKT), ponieważ heterodimer prowadzi do znacznego wzrostu rybozo -5-fosforanu w komórkach. TKTL1 umożliwia również tworzenie acetylo-CoA , ważnego składnika do syntezy lipidów i steroidów.

Gen TKTL1 został odkryty przez dr Johannesa Coya i po raz pierwszy opublikowany w 1996 roku.

Funkcjonować

Podstawowe składniki rybozo-5-fosforanu i acetylo-CoA , które są tworzone przez TKTL1, dostarczają niezbędnych elementów budulcowych do tworzenia nowych komórek. TKTL1 kontroluje cykl komórkowy i umożliwia jego wykonanie poprzez dostarczanie rybozy, budulca niezbędnego do syntezy DNA . Produkcja rybozy zapewnia również budulec do naprawy uszkodzeń DNA, dzięki czemu aktywacja TKTL1 umożliwia komórkom nowotworowym skuteczniejszą naprawę uszkodzeń DNA wywołanych chemioterapią lub radioterapią, a tym samym uodpornienie się na te terapie.

TKTL1 umożliwia również przeżycie przy braku tlenu ( niedotlenienie ). Ten program ochronny jest uruchamiany na przykład w przypadku pęknięcia naczynia krwionośnego i wynikającego z tego niedoboru tlenu. TKTL1 kontroluje ten program niedotlenienia, który umożliwia przeżycie komórek przy braku tlenu poprzez fermentację glukozy do kwasu mlekowego. Utworzony kwas umożliwia degradację macierzy kwasowej i przebudowę tkanek, a także hamowanie komórek odpornościowych, które eliminują komórki nowotworowe. Jednocześnie TKTL1 i kwas mlekowy kontrolują tworzenie nowych naczyń krwionośnych, co przywraca dopływ tlenu do zdrowej tkanki lub guza.

Cykl komórkowy jest kontrolowany inaczej niż zakładano. W poprzednim podejściu zakładano, że konsumpcja rybozo-5-fosforanu , która rozpoczyna się wraz z rozpoczęciem cyklu komórkowego, uruchamia odpowiednią postprodukcję, tak aby można było osiągnąć pożądaną duplikację komórek (teoria przyciągania: „konsumpcja ciągnie produkcję”).

Najpierw ulega ekspresji TKTL1, a następnie tworzy się heterodimer z TKTL1-TKT, co znacznie zwiększa stężenie rybozo-5-fosforanu , wyzwalając cykl komórkowy. Zwiększone stężenie rybozo-5-fosforanu, w którym pośredniczy TKTL1, popycha komórkę do cyklu komórkowego (efekt wypychania).

Metabolizm ten z jednej strony stanowi podstawę do tworzenia się nowych zdrowych komórek, z drugiej jednak prowadzi do powstawania nowych komórek niepożądanych, takich jak komórki nowotworowe. TKTL1 odgrywa kluczową rolę w złośliwości komórek nowotworowych , niezależnie od rodzaju nowotworu. Zarówno szybkość proliferacji, jak i zdolność do rozprzestrzeniania się w organizmie i tworzenia przerzutów zależą od TKTL1. a zdolność do rozprzestrzeniania się w organizmie i tworzenia przerzutów zależy od TKTL1. Ponadto TKTL1 pośredniczy również w ochronie komórek nowotworowych przed atakiem układu odpornościowego organizmu, na przykład poprzez blokowanie komórek zabójców poprzez wytwarzany kwas mlekowy (zatrzymanie kwasu), zapobiegając w ten sposób dotarciu do komórek nowotworowych i ich zabiciu. Ponadto TKTL1 również systematycznie hamuje układ odpornościowy, zapobiegając eliminacji guzów przez układ odpornościowy.

Wykazano, że TKTL1 bierze udział w regulacji rozwoju neuronów w korze mózgowej . Pojedyncza różnica nukleotydowa w genie archaicznych ludzi, w tym neandertalczyków i denisowian oraz małp człekokształtnych, jest zaangażowana w neurorozwój i może być częściowo odpowiedzialna za większe zdolności poznawcze ludzi.

Drezdeński zespół badawczy kierowany przez laureata nagrody Nobla w dziedzinie medycyny Svante Pääbo i Wielanda B. Huttnera był w stanie wykazać w 2022 r., że współcześni ludzie wytwarzają więcej neuronów w płacie czołowym podczas rozwoju mózgu niż neandertalczycy, co jest spowodowane zmianą jednego znalezionego aminokwasu w białku TKTL1. U neandertalczyków występuje tam raczej lizyna niż arginina, jak u ludzi. Paabo i in. w ten sposób odpowiedzieć na pytanie, co czyni współczesnych ludzi wyjątkowymi w porównaniu z naszymi najbliższymi krewnymi, neandertalczykami.

Badając różnice w ekspresji genów w mózgach zwierząt domowych i dzikich w 2012 roku, Svante Pääbo natknął się również na gen TKTL1. Naukowcy odkryli, że TKTL1 jest genem o najbardziej znaczącej różnicy w ekspresji między psami udomowionymi a dzikimi wilkami: aktywacja genu jest 47-krotnie wyższa u psów niż u wilków.

Ewolucja

TKTL1 jest genem, który powstał z genu transketolazy kręgowców niższych w wyniku duplikacji genu w trakcie ewolucji kręgowców i przeszedł istotne zmiany podczas ich ewolucji. Występuje tylko u ssaków. Oprócz genów transketolazy TKT i TKTL1 istnieje inny członek rodziny genów transketolazy u ssaków, gen TKTL2. Gen TKTL2 powstał w wyniku integracji mRNA TKTL1 z genomem, a zatem w przeciwieństwie do genów TKT i TKTL1 nie ma intronów. W przeciwieństwie do genów TKT i TKTL1, w przypadku genu TKTL2 nie jest jeszcze jasne, czy i jaką funkcję pełni TKTL2. W porównaniu z TKT i TKTL2, białko TKTL1 ma delecję 38 aminokwasy wywołane niewykorzystaniem trzeciego eksonu. Ta delecja 38 aminokwasów obejmuje również wysoce konserwatywne i niezmienne aminokwasy, które są obecne we wszystkich znanych transketolazach. Ze względu na brak tych aminokwasów, które normalnie są zawsze obecne w transketolazach, funkcjonalność białka TKTL1 była przez długi czas poddawana w wątpliwość. Dopiero w 2019 roku dokonano przełomu w rozszyfrowaniu funkcji genu TKTL1 poprzez wykazanie, że gen TKTL1 jest w stanie wyprzeć białko TKT z homodimeru transketolazy TKT-TKT i utworzyć heterodimer TKTL1-TKT wykazujący zmieniony enzym właściwości w porównaniu z homodimerem TKT-TKT. Do tej pory uważano lub zakładano, że transketolazy są enzymami aktywnymi jako homodimery. Wykrywanie heterodimerów TKTL1-TKT i towarzyszących im zmienionych właściwości enzymów ma największe znaczenie dla ssaków, ponieważ zmienione właściwości enzymów powodują powstawanie nowych komórek poprzez zwiększenie produkcji rybozy , a tym samym znacząco zwiększając stężenie rybozy w komórce. Ponieważ ryboza cukrowa i utworzona z niej dezoksyryboza są kluczowym elementem budulcowym DNA i RNA , tworzenie heterodimeru TKTL1-TKT prowadzi do powstania niezbędnego budulcowego cukru do tworzenia nowego DNA i RNA do powielania komórek. TKTL1 kontroluje duplikację komórek (cykl komórkowy) i zapewnia obecność wystarczających bloków budulcowych do duplikacji komórek. Ponadto w 2021 r. wykazano, że aktywacja transketolazy jest również wykorzystywana przez wirusy, takie jak wirus SARS-CoV, do wpływania na metabolizm komórki zakażonej wirusem w sposób, który zwiększa produkcję cukru budulcowego rybozy dla nowych wirusów oraz w ten sposób wirusy są produkowane szybciej iz większą szybkością. Oprócz tworzenia cukru budulcowego rybozy, TKTL1 jest w stanie tworzyć acetylo-CoA, kolejny kluczowy element budulcowy dla nowych komórek. Acetylo-CoA jest podstawowym budulcem do tworzenia związków bogatych w energię, takich jak kwasy tłuszczowe, ciała ketonowe czy cholesterol. TKTL1 umożliwił tworzenie acetylo-CoA reprezentuje wcześniej nieznany szlak tworzenia acetylo-CoA . Szlak ten umożliwia tworzenie acetylo-CoA nawet wtedy, gdy tworzenie acetylo-CoA, które przebiega przez dehydrogenazę pirogronianową, jest wyłączone. W przeciwieństwie do tworzenia acetylo-CoA, w którym pośredniczy dehydrogenaza pirogronianowa, przy pomocy TKTL1 nie zachodzi dekarboksylacja, dzięki czemu konwersja cukru w ​​tłuszcz jest możliwa bez utraty atomów węgla. Pozwala to komórce na znacznie skuteczniejsze tworzenie acetylo-CoA w celu utworzenia nowego materiału komórkowego, takiego jak błony komórkowe.

Metody wykrywania

Obecnie istnieją trzy laboratoryjne metody wykrywania TKTL1. Są to bezpośrednie oznaczanie TKTL1 z krwi, badanie immunohistochemiczne tkanki nowotworowej w celu oceny ryzyka, które jest obecnie oferowane wyłącznie na oddziale patologii Bad Berka w Niemczech oraz pomiar TKTL1 w makrofagach przy użyciu technologii EDIM, który jest stosowany w połączone wykrywanie TKTL1 i DNazyX (Apo10) w teście krwi PanTum Detect .

Znaczenie kliniczne

Rak

Białko TKTL1 zostało po raz pierwszy wykryte w zdrowych komórkach i komórkach nowotworowych za pomocą immunohistochemii w 2005 r. Wkrótce potem wykazano, że białko TKTL1 jest zwiększone w guzach w porównaniu ze zdrową tkanką, i zidentyfikowano pacjentów z rakiem jelita grubego i rakiem pęcherza moczowego, którzy wykazywali szybszą śmiertelność. W badaniu tym omówiono również rolę TKTL1 w fermentacji glukozy do kwasu mlekowego pomimo obecności tlenu, którą po raz pierwszy opisał laureat Nagrody Nobla Otto Heinrich Warburg i którą nazwał „glikolizą tlenową”. Ukuty przez Warburga termin tlenowej glikolizy, który stworzył na określenie fermentacji beztlenowej, ale prowadzonej w warunkach tlenowych, tj. pomimo obecności tlenu, doprowadził do wielkiego nieporozumienia. Na cześć Warburga fermentację glukozy do kwasu mlekowego nazwano efektem Warburga. W badaniu przeprowadzonym w 2006 roku przez Langbeina i in Zreinterpretowano efekt Warburga i omówiono znaczenie tego procesu fermentacji metabolicznej dla inwazyjnego destrukcyjnego wzrostu i przerzutów komórek nowotworowych. Kolejne badanie przeprowadzone przez Langbeina wykazało rolę TKTL1 i zmianę uwalniania energii na fermentację, w której pośredniczy w przerzutach raka nerki, identyfikując kliniczne znaczenie ekspresji TKTL1 we wczesnych stadiach nowotworu. Badanie wykazało, że pozornie całkiem łagodne nowotwory (stadium T1), które po krótkim czasie doprowadziły do ​​śmierci pacjentów z rakiem nerki, były wykrywane przez TKTL1.

Kliniczne znaczenie TKTL1 jako markera w nowotworach dla szybszej śmierci (złego rokowania) pacjentów z rakiem wykazano w wielu badaniach. Badania w kolejności chronologicznej: 2006 – rak pęcherza i jelita grubego, 2007 – rak jajnika, 2009 – nerczak anaplastyczny dziecięcy, 2011 – rak odbytnicy, 2011 – rak płuca, 2012 – rak oka, 2013 – rak jamy ustnej, 2015 – rak przełyku, 2015 – rak żołądka, 2018 – rak płuc, 2019 – rak szyjki macicy zakażony HPV, 2019 – rak jajnika, 2020 – rak jelita grubego, 2021 – rak wątroby, 2021 – rak jelita grubego.

Diagnostyka raka

Ponieważ wszystkie formy raka korzystają z czynników złośliwości, w których pośredniczy TKTL1, takich jak zwiększona proliferacja, wzrost niezależny od tlenu, inwazyjność/przerzuty i supresja układu odpornościowego, wykrycie białka TKTL1 daje możliwość wykrycia raka lub zmian przednowotworowych (zmian przedrakowych ) przy użyciu próbki krwi.

W badaniu opublikowanym w 2020 roku przez Uniwersytet w Tybindze przeprowadzono wykrywanie TKTL1 i innego białka (DNazyX/Apo10) w komórkach zbierających krew i wykazano, że można to wykorzystać do wykrywania raka jelita grubego, raka dróg żółciowych i raka trzustki bardzo dobrze i skuteczniej niż konwencjonalnymi metodami testowymi (markery nowotworowe).

W badaniu opublikowanym w 2020 roku przez Uniwersytet w Tybindze naukowcy wykryli TKTL1 i inne białko (DNazęX/Apo10) w komórkach zmiataczy krwi i byli w stanie wykazać, że można to wykorzystać do wykrywania raka jelita grubego, raka dróg żółciowych i raka trzustki bardzo dobrze i skuteczniej niż konwencjonalne metody testowe (markery nowotworowe).

W badaniu przeprowadzonym w 2022 roku pod auspicjami Uniwersyteckiego Centrum Medycznego Eppendorf określono białka TKTL1 i DNazyX/Apo10 z krwi ponad 5000 osób w wieku od 50 do 70 lat, które uznano za zdrowe (Burg i in., 2022). U 82% osób z nieprawidłowymi wynikami badań krwi, które zostały następnie przebadane technikami obrazowania, takimi jak MRI i PET/CT, stwierdzono bezobjawowego raka lub zmiany przedrakowe niewykryte do czasu badania.

Badania przeprowadzone na Uniwersytecie w Tybindze nad wykrywaniem raka ( mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i nerwiaka niedojrzałego ) u niemowląt, dzieci i młodych dorosłych wykazały, że wykrycie TKTL1 i innego białka (DNazyX/Apo10) w komórkach zmiataczy krwi może zapewnić bardzo czułe i specyficzne dowody na obecność tych dwóch rodzajów raka (Urla i in., 2022).

Inne choroby

Znaczenie jest obecnie badane, w tym jego związek z:

• Powstawanie rodników, uszkodzenie DNA i przedwczesne starzenie
• Płodność męska

Dalsza lektura

•    Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (listopad 2000). „Klonowanie DNA przy użyciu rekombinacji specyficznej dla miejsca in vitro” . Badania genomu . 10 (11): 1788–1795. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
•    Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, Pepperkok R, Wiemann S (wrzesień 2000). „Systematyczna lokalizacja subkomórkowa nowych białek zidentyfikowanych przez sekwencjonowanie cDNA na dużą skalę” . Raporty EMBO . 1 (3): 287–292. doi : 10.1093/embo-reports/kvd058 . PMC 1083732 . PMID 11256614 .
•    Wiemann S, Arlt D, Huber W, Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A i in. (październik 2004). „Od ORFeome do biologii: funkcjonalny rurociąg genomiczny” . Badania genomu . 14 (10B): 2136–2144. doi : 10.1101/gr.2576704 . PMC 528930 . PMID 15489336 .
•    Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F i in. (styczeń 2006). „Baza danych LIFEdb w 2006 roku” . Badania kwasów nukleinowych . 34 (problem z bazą danych): D415–D418. doi : 10.1093/nar/gkj139 . PMC 1347501 . PMID 16381901 .
•   Staiger WI, Coy JF, Grobholz R, Hofheinz RD, Lukan N, Post S i in. (październik 2006). „Ekspresja zmutowanej transketolazy TKTL1, markera molekularnego w raku żołądka” . Raporty onkologiczne . 16 (4): 657–661. doi : 10.3892/lub.16.4.657 . PMID 16969476 .
•   Zhang S, Yang JH, Guo CK, Cai PC (sierpień 2007). „Wyciszanie genów TKTL1 przez RNAi hamuje proliferację komórek w ludzkich komórkach wątrobiaka”. Listy raka . 253 (1): 108–114. doi : 10.1016/j.canlet.2007.01.010 . PMID 17321041 .