Teoria sieci odpornościowych

Teoria sieci immunologicznej to teoria działania adaptacyjnego układu odpornościowego , rozwijana od 1974 roku głównie przez Nielsa Jerne'a i Geoffreya W. Hoffmanna . Teoria głosi, że układ odpornościowy jest oddziałującą siecią limfocytów i cząsteczek, które mają regiony zmienne (V). Te regiony V wiążą się nie tylko z rzeczami obcymi dla kręgowców, ale także z innymi regionami V w systemie. Układ odpornościowy jest zatem postrzegany jako sieć, której elementy są połączone ze sobą interakcjami VV.

Sugerowano, że zjawiska, które teoria opisuje w kategoriach sieci, można również wyjaśnić teorią selekcji klonalnej .

Zakres teorii sieci symetrycznej opracowanej przez Hoffmanna obejmuje zjawiska tolerancji na niską i wysoką dawkę, po raz pierwszy opisane dla pojedynczego antygenu przez Avriona Mitchisona i potwierdzone przez Geoffreya Shellama i Sir Gustava Nossala , pomocniczą i supresorową rolę limfocytów T, rola niespecyficznych komórek pomocniczych w odpowiedziach immunologicznych oraz bardzo ważne zjawisko zwane IJ. Jerne otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny lub fizjologii w 1984 r., częściowo za pracę nad teorią selekcji klonalnej, a także za propozycję koncepcji sieci immunologicznej.

Teoria sieci odpornościowych zainspirowała również poddziedzinę algorytmów optymalizacji podobnych do sztucznych sieci neuronowych .

Teoria symetrycznej sieci immunologicznej

Heinz Kohler był zaangażowany we wczesne badania sieci idiotypowych i jako pierwszy zasugerował, że interakcje sieci idiotypowych są symetryczne. Opracował szczegółową teorię sieci odpornościowej opartą na symetrycznych interakcjach stymulujących, hamujących i zabijających. Oferuje ramy do zrozumienia dużej liczby zjawisk immunologicznych w oparciu o niewielką liczbę postulatów. Teoria obejmuje role komórek B, które wytwarzają przeciwciała, komórek T, które regulują wytwarzanie przeciwciał przez komórki B, oraz nieswoistych komórek pomocniczych (komórek A).

Przeciwciała zwane IgG mają dwa regiony V i masę cząsteczkową 150 000. Główną rolę w teorii odgrywają specyficzne czynniki komórek T, które mają masę cząsteczkową około 50 000 iw teorii postuluje się, że mają tylko jeden region V. Hoffmann zaproponował, aby dla zwięzłości specyficzne czynniki komórek T nazywać tabulatorami. Tabletki są w stanie wywierać silny efekt supresyjny na wytwarzanie przeciwciał IgG w odpowiedzi na obce substancje (antygeny), co dokładnie wykazali Takemori i Tada. Hoffmann i Gorczynski powtórzyli eksperyment Takemoriego i Tady, potwierdzając istnienie specyficznych czynników limfocytów T. W teorii symetrycznej sieci zakładki są w stanie blokować regiony V, a także odgrywać rolę stymulującą, gdy są związane z receptorem zakładki na komórkach A. Symetryczne oddziaływania stymulujące wynikają z postulatu, że aktywacja komórek B, T i A polega na sieciowaniu receptorów.

Teoria sieci symetrycznych została opracowana przy pomocy modelowania matematycznego. Aby wykazać pamięć immunologiczną na dowolną kombinację dużej liczby różnych patogenów, system ma dużą liczbę stabilnych stanów stacjonarnych. System może również przełączać się między stanami ustalonymi, jak zaobserwowano eksperymentalnie. Na przykład niskie lub wysokie dawki antygenu mogą spowodować przejście systemu do stanu tłumienia antygenu, podczas gdy dawki pośrednie mogą powodować indukcję odporności.

IJ, paradoks IJ i rozwiązanie paradoksu IJ

Teoria wyjaśnia zdolność komórek T do odgrywania ról regulacyjnych zarówno we wspomaganiu, jak i tłumieniu odpowiedzi immunologicznych. W 1976 Murphy i in. oraz Tada i in. niezależnie zgłosili zjawisko u myszy o nazwie IJ. Z punktu widzenia teorii sieci symetrycznej IJ jest jednym z najważniejszych zjawisk w immunologii, podczas gdy dla wielu immunologów, którzy nie znają szczegółów teorii, IJ „nie istnieje”. W praktyce IJ definiuje się przez przeciwciała anty-IJ, które są wytwarzane, gdy myszy pewnych szczepów są immunizowane tkanką pewnych innych szczepów; patrz Murphy i in. oraz Tada i in., op cit. Autorzy stwierdzili, że IJ mapuje się do głównego kompleksu zgodności tkankowej, ale nie można było znaleźć żadnego genu w miejscu, w którym IJ został zmapowany w licznych eksperymentach. Brak genu (genów) IJ w MHC w miejscu, w którym zmapowano IJ, stał się znany jako „paradoks IJ”. Ten paradoks spowodował, że regulatorowe komórki T i zakładki, które wyrażają determinanty IJ, wypadły z łask, wraz z teorią sieci symetrycznej, która opiera się na istnieniu zakładek. W międzyczasie jednak wykazano, że paradoks IJ można rozwiązać w kontekście teorii sieci symetrycznej.

Rozwiązanie paradoksu IJ obejmuje proces wzajemnej selekcji (lub „koselekcji”) regulatorowych komórek T i pomocniczych komórek T, co oznacza, że ​​(a) wybierane są te limfocyty T regulatorowe, które mają regiony V komplementarne do tylu komórek pomocniczych Limfocyty T, jak to możliwe, oraz (b) pomocnicze komórki T są wybierane nie tylko na podstawie ich regionów V wykazujących pewne powinowactwo do MHC klasy II, ale także na podstawie regionów V wykazujących pewne powinowactwo do wybranej regulatorowej komórki T V regiony. Komórki T pomocnicze i limfocyty T regulatorowe, które są wspólnie selekcjonowane, są wówczas wzajemnie stabilizującymi się konstruktami, a dla danego genomu myszy może istnieć więcej niż jeden taki wzajemnie stabilizujący się zestaw. To rozwiązanie paradoksu IJ prowadzi do pewnych sprawdzalnych przewidywań.

Jednak biorąc pod uwagę znaczenie (niezidentyfikowanego) wyznacznika IJ dla teorii, rozwiązanie paradoksu IJ jest nadal przedmiotem ostrej krytyki, np. Falsyfikowalność .

Znaczenie dla zrozumienia patogenezy HIV

Model sieci immunologicznej dla patogenezy HIV został opublikowany w 1994, postulując, że limfocyty T specyficzne dla HIV są preferencyjnie zakażone (Hoffmann, 1994, op. cit.). Po opublikowaniu tego artykułu w 2002 r. opublikowano artykuł zatytułowany „HIV preferencyjnie infekuje komórki T CD4+ specyficzne dla HIV”.

Zgodnie z teorią sieci immunologicznej główną przyczyną progresji do AIDS po zakażeniu wirusem HIV nie jest bezpośrednie zabijanie zakażonych komórek T pomocniczych przez wirusa. Po zakażeniu wirusem HIV, któremu udaje się zadomowić, zachodzi złożona interakcja między wirusem HIV, zakażanymi przez niego pomocniczymi komórkami T i regulatorowymi komórkami T. Te trzy quasi-gatunki wywierają na siebie presję selekcyjną i współewoluują w taki sposób, że epitopy wirusowe ostatecznie zaczynają naśladować regiony V głównej populacji komórek regulatorowych T. Gdy to nastąpi, przeciwciała anty-HIV mogą wiązać się i zabijać większość populacji komórek T regulatorowych gospodarza. Powoduje to dysregulację układu odpornościowego i ostatecznie inne dalsze reakcje anty-własne, w tym przeciwko populacji limfocytów T pomocniczych. W tym momencie adaptacyjny układ odpornościowy zostaje całkowicie osłabiony i pojawia się AIDS. Stąd w tym modelu początek AIDS jest przede wszystkim autoimmunologiczny reakcja wywołana przez reakcję krzyżową przeciwciał anty-HIV z limfocytami T regulatorowymi. Gdy ta indukowana autoodporność się pojawi, usunięcie samego wirusa HIV (na przykład przez HAART ) nie wystarczyłoby do przywrócenia prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. Koewolucja wspomnianych powyżej quasi-gatunków zajmie zmienny czas w zależności od warunków początkowych w czasie infekcji (tj. zmienny okres, który różni się znacznie u poszczególnych pacjentów, między zakażeniem wirusem HIV a początkiem AIDS. Sugeruje to również, że konwencjonalne szczepionki raczej nie odniosą sukcesu, ponieważ nie zapobiegną reakcji autoimmunologicznej. W rzeczywistości takie szczepionki mogą wyrządzić więcej szkód w niektórych przypadkach, ponieważ jeśli pierwotna infekcja pochodzi ze źródła z „dojrzałą” infekcją, wiriony te będą miały wysokie powinowactwo do komórek pomocniczych T anty-HIV (patrz wyżej), a zatem rosnąca populacja anty-HIV poprzez szczepienie służy jedynie zapewnieniu wirusowi łatwiejszych celów.

Koncepcja szczepionki przeciwko HIV oparta na teorii sieci odpornościowej

Opisano hipotetyczną koncepcję szczepionki przeciw HIV opartą na teorii sieci immunologicznej. Koncepcja szczepionki została oparta na rozwiązaniu teorii sieci paradoksu Oudina-Cazenave'a. Jest to zjawisko, które nie ma sensu w kontekście selekcji klonalnej, bez uwzględnienia idiotypowych interakcji sieciowych. Koncepcja szczepionki obejmowała kompleksy przeciwciała anty-HIV i antygenu HIV i została zaprojektowana w celu wywołania produkcji szeroko neutralizujących przeciwciał anty-HIV. Odpowiednim przeciwciałem anty-anty-HIV przewidzianym do zastosowania w tej szczepionce jest przeciwciało monoklonalne 1F7, które zostało odkryte przez Sybille Muller i Heinza Kohlera oraz ich współpracowników. To przeciwciało monoklonalne wiąże się ze wszystkimi sześcioma dobrze scharakteryzowanymi neutralizującymi przeciwciałami anty-HIV.

Bardziej ogólna szczepionka oparta na teorii sieci odpornościowej

Koncepcja szczepionki oparta na nowszym rozszerzeniu teorii sieci odpornościowej, a także oparta na znacznie większej liczbie danych, została opisana przez Reginalda Gorczyńskiego i Geoffreya Hoffmanna. Szczepionka zazwyczaj obejmuje trzy układy odpornościowe, A, B i C, które można połączyć, tworząc wyjątkowo silny układ odpornościowy leczonego kręgowca C. Na modelach mysich wykazano, że szczepionka jest skuteczna w zapobieganiu nieswoistym zapaleniom jelit; zapobieganie wzrostowi guza i zapobieganie przerzutom w raku piersi nadającym się do przeszczepu; oraz w leczeniu alergii. Układ odpornościowy C jest stymulowany przez połączenie przeciwciał A anty-B (swoistych dla antygenu) i B anty-anty-B (antydiotypowych). Te pierwsze stymulują limfocyty T anty-anty-B, a te drugie stymulują limfocyty T anty-BT w obrębie C. Wzajemna selekcja („koselekcja”) limfocytów T anty-B i anty-BT przenosi system na nowy poziom stabilny stan stacjonarny, w którym występuje podwyższony poziom tych dwóch populacji limfocytów T. Uważa się, że nieleczony kręgowiec C z własnymi antygenami oznaczonymi jako C ma jednowymiarową oś limfocytów, która jest określona przez koselekcję limfocytów anty-C i anty-anty-C. Leczony kręgowiec C ma dwuwymiarowy układ limfocytów zdefiniowany przez koselekcję zarówno limfocytów anty-C, jak i anty-anty-C oraz koselekcję limfocytów anty-B i anty-anty-B. Eksperymenty wskazują, że system dwuwymiarowy jest bardziej stabilny niż system jednowymiarowy.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Immune_network_theory&oldid=1084653995 ”