Terapia tolerogenna
| Terapia tolerogenna | |
|---|---|
| Specjalność | immunologiczny |
Terapia tolerogenna ma na celu wywołanie tolerancji immunologicznej w przypadku patologicznej lub niepożądanej aktywacji normalnej odpowiedzi immunologicznej . Może się to zdarzyć na przykład, gdy u po przeszczepie allogenicznym rozwinie się reakcja immunologiczna na antygeny dawcy lub gdy organizm niewłaściwie reaguje na własne antygeny związane z chorobami autoimmunologicznymi . Musi zapewniać brak przeciwciał specyficznych dla dokładnie tych antygenów.
Badania z wykorzystaniem modeli zwierzęcych w transplantacjach i chorobach autoimmunologicznych doprowadziły do wczesnych faz badań na ludziach nad tolerogenną terapią chorób autoimmunologicznych, takich jak cukrzyca typu 1 .
Komórki dendrytyczne w terapii tolerogennej
Terapie tolerogenne wykorzystują wbudowane mechanizmy tolerancji klasy komórek odpornościowych zwanych komórkami dendrytycznymi. Komórki dendrytyczne dzielą się na dwa główne podzbiory:
- Dojrzałe komórki dendrytyczne są immunogenne . Ich fizjologiczna rola polega na łączeniu wrodzonych i nabytych odpowiedzi immunologicznych poprzez prezentację antygenów limfocytom T. W obecności środowiska zapalnego, które zwykle towarzyszy infekcji lub sygnałom „niebezpieczeństwa” tkanek, komórki dendrytyczne są aktywowane (dojrzałe) i prezentują limfocytom T obce antygeny, inicjując odpowiednią odpowiedź immunologiczną.
- Półdojrzałe komórki dendrytyczne są tolerogenne. Stany, w tym brak środowiska zapalnego, skutkują niepełnym dojrzewaniem komórek dendrytycznych. Ich wpływ na limfocyty T wynika z innego mechanizmu, który indukuje raczej tolerancję niż immunogenność.
Terapie tolerogenne opierają się na zasadzie, że wywołanie półdojrzałego fenotypu w komórkach dendrytycznych, a następnie wystawienie ich na docelowy antygen powinno pozwolić na specyficzną dla antygenu indukcję tolerancji limfocytów T.
Tolerogenne komórki dendrytyczne indukują tolerancję poprzez kilka mechanizmów. Po stymulacji komórki dendrytyczne migrują do drenującego węzła chłonnego i prezentują antygeny komórkom T poprzez interakcję MHC klasy II -antygen na komórce dendrytycznej z receptorami komórek T na komórce T. Może to indukować klonalną delecję limfocytów T , anergię limfocytów T lub proliferację regulatorowych limfocytów T (Treg). Łącznie mechanizmy te wytwarzają tolerancję na określone antygeny, co powinno pomóc w zapobieganiu autoimmunizacji, ale w związku z tym może być również stosowane jako terapia wywołująca tolerancję na określone antygeny zaangażowane w chorobę autoimmunologiczną lub antygeny dawcy u pacjentów po przeszczepach.
Mechanizmy terapii
Obecnie bada się kilka metod wywoływania tolerancji opartych na tym podejściu. Tolerogenne komórki dendrytyczne ex vivo można indukować przez dodanie cytokin, środków farmakologicznych lub technik inżynierii genetycznej po ich ekstrakcji od pacjenta. DC są następnie pulsowane specyficznym antygenem, na który pożądana jest tolerancja, a te, teraz tolerogenne, komórki można ponownie wstrzyknąć pacjentowi. Alternatywne metody obejmują bezpośrednie wstrzyknięcie czynnika indukującego w celu indukowania półdojrzałych DC in vivo.
Modele zwierzęce
Badania sugerują rolę tolerogennych komórek dendrytycznych w leczeniu chorób, takich jak cukrzyca typu 1 i stwardnienie rozsiane.
W zwierzęcych modelach cukrzycy ( myszy NOD ) GM-CSF indukuje oporność poprzez zwiększenie częstotliwości regulatorowych limfocytów T , które mogą hamować proliferację limfocytów T poprzez ich receptory . Stwierdzono, że myszy traktowane GM-CSF miały częściowo dojrzały fenotyp komórek dendrytycznych , które były nieskuteczne w indukowaniu cytotoksycznych limfocytów T swoistych dla antygenu w porównaniu z kontrolami.
W badaniach nad stwardnieniem rozsianym myszy EAE były całkowicie chronione przed objawami po wstrzyknięciu komórek dendrytycznych dojrzałych z TNF-α i peptydem specyficznym dla antygenu w porównaniu z grupą kontrolną. Komórki regulatorowe T myszy leczonych TNF-α wytwarzały IL-10 , cytokinę , która jest zdolna do hamowania odpowiedzi Th1 , chroniąc w ten sposób przed autoimmunologicznym EAE zależnym od Th1.
Mysie modele autoimmunologicznego zapalenia tarczycy wykazały, że częściowo dojrzały fenotyp komórek dendrytycznych utrzymuje się po immunizacji mysiej tyreoglobuliny u myszy leczonych GM-CSF, ale nie kontrolnych. IL-10 wytwarzana przez limfocyty T regulatorowe była ważna w hamowaniu odpowiedzi limfocytów T specyficznej dla tyreoglobuliny, a tym samym w ochronie przed doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy u myszy.
Badania I fazy nad bezpieczeństwem i skutecznością tolerogennej terapii DC u ludzi wykazały przydatność tej terapii do dalszych badań. Przyszłe badania rozważą skuteczność terapii tolerogennych w szeregu planowanych badań klinicznych nad chorobami autoimmunologicznymi.