Test rozpuszczania
W przemyśle farmaceutycznym testy rozpuszczania leków są rutynowo stosowane w celu dostarczenia krytycznych informacji o uwalnianiu leku in vitro zarówno do celów kontroli jakości , tj. do przewidywania profili uwalniania leku in vivo . Istnieją trzy typowe sytuacje, w których badanie rozpuszczania odgrywa kluczową rolę: (i) decyzje dotyczące receptury i optymalizacji: podczas opracowywania produktu, w przypadku produktów, w przypadku których zdolność rozpuszczania jest krytycznym atrybutem jakości, zarówno receptura produktu, jak i proces produkcyjny są optymalizowane w oparciu o osiągnięcie określonych cele rozpuszczania. (ii) Decyzje w sprawie równoważności: podczas opracowywania produktu generycznego, a także podczas wdrażania procesu porejestracyjnego lub zmian w składzie, podobieństwo profili rozpuszczania in vitro między produktem referencyjnym a jego wersją generyczną lub zmodyfikowaną jest jednym z kluczowych wymogów dotyczących regulacyjnych decyzji zatwierdzających. (iii) Zgodność produktu i decyzje o zwolnieniu: podczas rutynowej produkcji wyniki rozpuszczania są bardzo często jednym z kryteriów stosowanych przy podejmowaniu decyzji o zwolnieniu produktu.
Głównym celem opracowania i oceny IVIVC jest ustanowienie testu rozpuszczania jako substytutu badań na ludziach, jak stwierdziła Agencja ds. Żywności i Leków (FDA). Dane analityczne z testów rozpuszczania leku są w wielu przypadkach wystarczające do ustalenia bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego bez testów in vivo , po niewielkich zmianach w recepturze i produkcji (Qureshi i Shabnam, 2001). Tak więc badanie rozpuszczania, które jest przeprowadzane w aparacie do rozpuszczania, musi być w stanie zapewnić dokładne i powtarzalne wyniki.
Sprzęt
Istnieje kilka aparatów do rozpuszczania. W Farmakopei Stanów Zjednoczonych (USP) General Chapter <711> Dissolution istnieją cztery znormalizowane i określone aparaty do rozpuszczania. Oni są:
- USP Dissolution Apparatus 1 – Basket (37°C ± 0,5°C)
- USP Dissolution Apparatus 2 – Łopatka (37°C ± 0,5°C)
- USP Dissolution Apparatus 3 – Cylinder tłokowy (37°C ± 0,5°C)
- USP Dissolution Apparatus 4 – kuweta przepływowa (37°C ± 0,5°C)
- USP Dissolution Apparatus 5 – Dysk tłokowy (37°C ± 0,5°C)
Metoda ogólna
Naczynia metody rozpuszczania są zwykle częściowo zanurzone w roztworze kąpieli wodnej lub ogrzewane płaszczem. Aparat jest używany do roztworu w naczyniach przez określony czas, który zależy od metody dla konkretnego leku. Medium do rozpuszczania w naczyniach jest podgrzewane do 37 °C z dopuszczalną różnicą ± 0,5 °C
Osiągi aparatów do rozpuszczania są w dużym stopniu zależne od hydrodynamiki ze względu na charakter testów rozpuszczania. Konstrukcje aparatów do rozpuszczania i sposoby działania aparatów do rozpuszczania mają ogromny wpływ na hydrodynamikę, a tym samym na wydajność. Badania hydrodynamiczne w aparatach do rozpuszczania były prowadzone przez naukowców w ciągu ostatnich kilku lat zarówno przy użyciu metod eksperymentalnych, jak i modelowania numerycznego, takiego jak obliczeniowa dynamika płynów (CFD). Głównym celem był USP Dissolution Apparatus 2. Powodem jest to, że wielu badaczy podejrzewa, że USP Dissolution Apparatus 2 dostarcza niespójnych, a czasem błędnych danych. Wspomniane powyżej badania hydrodynamiczne USP Dissolution Apparatus 2 wyraźnie wykazały, że ma ono wewnętrzne problemy hydrodynamiczne, które mogą powodować problemy. W 2005 roku profesor Piero Armenante z New Jersey Institute of Technology (NJIT) i profesor Fernando Muzzio z Rutgers University przesłali raport techniczny do FDA. W tym raporcie technicznym omówiono wewnętrzne problemy hydrodynamiczne z USP Dissolution Apparatus 2 w oparciu o wyniki badań grupy Armenante i grupy Muzzio.
Niedawno przeprowadzono badania hydrodynamiczne w USP Dissolution Apparatus 4.
Operacja
Ogólna procedura rozpuszczania obejmuje ciecz znaną jako środek rozpuszczający, który umieszcza się w naczyniach jednostki rozpuszczającej. Pożywka może wahać się od odgazowanej lub sonikowanej wody dejonizowanej do chemicznie przygotowanych roztworów i pożywek o dostosowanym pH i pożywek przygotowanych ze środkami powierzchniowo czynnymi. Odgazowanie ośrodka rozpuszczania za pomocą sonikacji lub w inny sposób jest ważne, ponieważ obecność rozpuszczonych gazów może wpływać na wyniki. Lek umieszcza się w ośrodku w naczyniach po osiągnięciu przez nie wystarczającej temperatury, a następnie uruchamia się aparat do rozpuszczania. Roztwory próbek pobrane z testów rozpuszczania są zwykle analizowane za pomocą HPLC lub spektroskopii w zakresie widzialnym w ultrafiolecie . Istnieją kryteria znane jako „specyfikacje uwalniania”, które badane próbki muszą spełniać statystycznie, zarówno jako wartości indywidualne, jak i jako średnia całości. Jednym z takich kryteriów jest parametr „Q”, który jest wartością procentową oznaczającą ilość rozpuszczonego składnika aktywnego w monografii roztworu próbki. Jeśli początkowa analiza próbki, znana jako badanie S1 lub badanie etapu 1, nie osiągnie akceptowalnej wartości dla Q, wymagane są dodatkowe badania, znane jako badanie etapu 2 i 3. Test S3 jest wykonywany tylko wtedy, gdy test S2 nadal nie spełnia parametru Q. Jeśli występuje odchylenie od akceptowalnych wartości Q w punkcie S3, zazwyczaj inicjowane jest badanie OOS (poza specyfikacją).