Ubikwityna-białkowa ligaza E3B

Ubikwitynowo-białkowa ligaza E3B (UBE3B) jest enzymem kodowanym przez gen UBE3B u ludzi. UBE3B ma N-końcowy motyw IQ , który pośredniczy w niezależnym od wapnia wiązaniu kalmoduliny i dużej C-końcowej katalitycznej domenie HECT .

Odkrycie genu

Gen UBE3B został odkryty w 1996 roku przez grupę Margaret Lomax z University of Michigan Medical School. Badanie różnicowej ekspresji mRNA, mające na celu ujawnienie genów regulowanych w górę po urazie akustycznym w brodawce podstawnej kurcząt , doprowadziło do identyfikacji cDNA , który wykazywał 84% identyczności niescharakteryzowanego ludzkiego cDNA. Co ciekawe, jego ekspresja dramatycznie wzrosła w obszarach uszkodzonego ucha wewnętrznego pisklęcia po urazie wywołanym hałasem. W 2003 roku ludzki i mysi gen UBE3B został sklonowany i scharakteryzowany przez jego odkrywców.

Znaczenie kliniczne

Mutacje inaktywujące w genie UBE3B zostały powiązane z zespołem oczno-mózgowo-twarzowym Kaufmana (KOS), ciężkim zaburzeniem rozwojowym . Większość mutacji polega na utracie funkcji i prowadzi do przedwczesnego kodonu stop . Jednak niektóre mutacje są typu podstawienia pojedynczego aminokwasu i występują one w regionie o niskiej złożoności lub w katalitycznej domenie HECT.

Mysie modele niedoboru Ube3b i cele UBE3B/Ube3b

Delecja mysiego ortologu Ube3b prowadzi do poważnego opóźnienia rozwojowego u myszy. Konwencjonalny nokaut Ube3b prowadzi do opóźnienia wzrostu, zmniejszonej siły chwytu i utraty wokalizacji związanej z chorobą metaboliczną, przy czym metabolizm nukleotydów i cykl kwasu trójkarboksylowego są najbardziej dotknięte. Takie zaburzenia metaboliczne stwierdzono również u chorych z KOS. W tym kontekście UBE3B ubikwitynowała kinazę dehydrogenazy α-ketokwasu ( BCKDK ). przodomózgowie -specyficzne warunkowe myszy z nokautem Ube3b wykazywały upośledzone uczenie się przestrzenne , zmienione interakcje społeczne i powtarzalne zachowania. Neurony z nokautem Ube3b wykazywały zmniejszone rozgałęzienia dendrytyczne , zwiększoną gęstość i nieprawidłową morfologię kolców dendrytycznych , zmienioną fizjologię synaptyczną i zmiany w aktywności obwodu hipokampa . Fenotyp dendrytyczny i kręgosłupa był regulowany przez Ube3b w sposób niezależny od komórki. Mysi Ube3b ubikwitynował katalityczną podjednostkę γ kalcyneuryny, Ppp3cc , którego nadekspresja spowodowała utratę Ube3b w odniesieniu do rozgałęzień dendrytów i gęstości kręgosłupa dendrytycznego.