Agresywny

W komórkach eukariotycznych agresom odnosi się do agregacji nieprawidłowo sfałdowanych białek w komórce, utworzonej, gdy system degradacji białek w komórce jest przeciążony. Formacja agresywna jest wysoce regulowanym procesem, który prawdopodobnie służy do organizowania nieprawidłowo sfałdowanych białek w jednym miejscu.

Biogeneza

Prawidłowe fałdowanie wymaga, aby białka przyjęły jedną określoną strukturę z konstelacji możliwych, ale nieprawidłowych konformacji. Niezdolność polipeptydów do przyjęcia ich właściwej struktury jest głównym zagrożeniem dla funkcji i żywotności komórek . W konsekwencji rozwinęły się skomplikowane systemy chroniące komórki przed szkodliwym działaniem nieprawidłowo sfałdowanych białek .

Komórki wykorzystują głównie trzy mechanizmy przeciwdziałania nieprawidłowo sfałdowanym białkom: regulujące w górę białka opiekuńcze pomagające w ponownym fałdowaniu białek, proteolityczna degradacja nieprawidłowo sfałdowanych / uszkodzonych białek z udziałem systemów ubikwityna-proteasom i autofagia-lizosom oraz tworzenie nierozpuszczalnych w detergentach agresomów poprzez transport nieprawidłowo sfałdowanych białek wzdłuż mikrotubule do regionu w pobliżu jądra . Wewnątrzkomórkowe odkładanie się nieprawidłowo sfałdowanych agregatów białkowych w inkluzjach cytoplazmatycznych bogatych w ubikwitynę jest związane z patogenezą wielu chorób. Funkcjonalna blokada któregokolwiek z układów degradacyjnych prowadzi do wzmocnionej formacji agresomów. Nie wiadomo, dlaczego te agregaty tworzą się pomimo istnienia maszynerii komórkowej do rozpoznawania i degradacji nieprawidłowo sfałdowanych białek oraz w jaki sposób są dostarczane do inkluzji cytoplazmatycznych.

Tworzeniu agresomów towarzyszy redystrybucja wimentyny białka włókna pośredniego, tworząc klatkę otaczającą okołośrodkowy rdzeń zagregowanego, ubikwitynowanego białka. Rozerwanie mikrotubul blokuje powstawanie agresomów. Podobnie, hamowanie funkcji proteasomu zapobiega również degradacji niezłożonych prezeniliny-1 (PSE1 ) , prowadząc do ich agregacji i odkładania się w agresomach. Tworzenie agresomów jest ogólną odpowiedzią komórek, która pojawia się, gdy pojemność proteasomu zostaje przekroczona przez produkcję nieprawidłowo sfałdowanych białek podatnych na agregację.

Zazwyczaj agresom tworzy się w odpowiedzi na stres komórkowy, który generuje dużą ilość nieprawidłowo sfałdowanego lub częściowo zdenaturowanego białka : hipertermia , nadekspresja nierozpuszczalnego lub zmutowanego białka itp. W dużej mierze uważa się, że tworzenie agresomu jest odpowiedzią ochronną, sekwestracją potencjalnie cytotoksyczne agregaty, a także działając jako centrum przejściowe dla ewentualnego autofagicznego usuwania z komórki.

Agresom tworzy się wokół centrum organizacji mikrotubul w komórkach eukariotycznych , sąsiadując lub otaczając centrosomy komórki . Poliubikwitynacja oznacza białko do transportu wstecznego poprzez wiązanie HDAC6 i białko motoryczne oparte na mikrotubulach, dyneinę . Co więcej, substraty mogą być również kierowane do agresomu przez szlak niezależny od ubikwityny, w którym pośredniczy indukowany stresem ko-opiekuńczy BAG3 (atanogen 3 związany z Bcl-2), który przenosi nieprawidłowo sfałdowane substraty białkowe związane z HSP70 (białko szoku cieplnego 70 ) bezpośrednio na dyneinę motoryczną mikrotubuli. Agregaty białkowe są następnie transportowane wzdłuż mikrotubuli i rozładowywane przez ATPazę p97 , tworząc agresom. Uważa się, że mediatory , takie jak p62, biorą udział w tworzeniu agresomów w sekwestracji omega-somów, które wiążą i zwiększają rozmiar agresomów. Agresom jest ostatecznie kierowany do autofagicznego usuwania z komórki. Niektóre patologiczne białka, takie jak alfa-synukleina , nie mogą ulec degradacji i powodują , że agresomy tworzą ciała inkluzyjne (w chorobie Parkinsona ciała Lewy'ego ), które przyczyniają się do dysfunkcji neuronów i śmierci.

Wyzwalanie agresywnej formacji

Nieprawidłowe polipeptydy, które unikają degradacji zależnej od proteasomu i agregują w cytosolu, mogą być transportowane przez mikrotubule do agresomu, niedawno odkrytej organelli, w której zagregowane białka są przechowywane lub degradowane przez autofagię. Synfilina 1, białko związane z chorobą Parkinsona, została wykorzystana jako model do badania mechanizmów powstawania agresomów. Po ekspresji w naiwnych komórkach HEK293, synfilina 1 tworzy wiele małych, wysoce mobilnych agregatów. Jednak hamowanie proteasomu lub Hsp90 szybko wywołało ich translokację do agresomu i, co zaskakujące, ta odpowiedź była niezależna od poziomu ekspresji synfiliny 1. Dlatego tworzenie agresomu, ale nie agregacja synfiliny 1, reprezentuje specjalną odpowiedź komórkową na niepowodzenie mechanizm proteasomu/chaperonu. Co ważne, translokacja do agresomów wymagała specjalnego sygnału nakierowującego na agresom w obrębie sekwencji synfiliny 1, domeny powtórzeń podobnej do ankiryny. Z drugiej strony tworzenie wielu małych agregatów wymagało zupełnie innego segmentu w obrębie synfiliny 1, co wskazuje, że determinanty agregacji i tworzenia agresomów można rozdzielić genetycznie. Co więcej, zastąpienie powtórzenia podobnego do ankiryny w synfilinie 1 sygnałem skierowanym na agresom z huntingtyny było wystarczające do utworzenia agresomu po zahamowaniu proteasomu. Analogicznie, przyłączenie powtórzenia podobnego do ankiryny do fragmentu huntingtyny pozbawionego sygnału nakierowującego na agresom promowało jego transport do agresomów. Odkrycia te wskazują na istnienie przekazywalnych sygnałów, które kierują polipeptydy podatne na agregację do agresomów.

Choroba człowieka

chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem , w tym choroby Parkinsona , choroby Alzheimera , choroby Huntingtona i stwardnienia zanikowego bocznego . W hodowanych komórkach, gdy produkcja nieprawidłowo sfałdowanych białek przekracza zdolność systemu ponownego fałdowania białek opiekuńczych i szlaku degradacji ubikwityna-proteasom, nieprawidłowo sfałdowane białka są aktywnie transportowane do cytoplazmatycznej struktury przyjądrowej zwanej agresomem. Nie wiadomo, czy agresomy są dobroczynne, czy szkodliwe, ale są one szczególnie interesujące ze względu na pojawienie się podobnych inkluzji w chorobach odkładania się białek. Dowody wskazują, że agresomy pełnią funkcję cytoprotekcyjną i są związane z przyspieszonym obrotem zmutowanych białek. Eksperymenty pokazują, że zmutowany receptor androgenowy (AR), białko odpowiedzialne za spinobulbarowy zanik mięśni związany z chromosomem X, tworzy nierozpuszczalne agregaty i jest toksyczny dla hodowanych komórek. Stwierdzono również, że zmutowany AR tworzy agresomy w procesie innym niż agregacja. Zastosowano interwencje molekularne i farmakologiczne, aby zakłócić tworzenie agresomów, ujawniając ich funkcję cytoprotekcyjną. Stwierdzono, że białka tworzące agresom mają przyspieszone tempo obrotu, a obrót ten został spowolniony przez hamowanie tworzenia agresomu. Wreszcie wykazano, że białka tworzące agresomy wiążą się z błoną i łączą się ze strukturami lizosomalnymi. Łącznie odkrycia te sugerują, że agresomy działają cytoochronnie, służąc jako cytoplazmatyczne centra rekrutacji ułatwiające degradację toksycznych białek.

Białka zaangażowane w tworzenie agresomów

Dalsze informacje: Organy włączające

Deacetylaza histonowa 6 jest białkiem, które w funkcji białka adaptera deacetylazy tworzy ciała Lewy'ego (zwykłe białko typu dzikiego zlokalizowane w ciałach inkluzyjnych ). Żadna mutacja związana z chorobą nie została powiązana z tym białkiem.

Parkina jest białkiem, które w funkcji ligazy białkowej tworzy ciała Lewy'ego (zwykłe białko typu dzikiego zlokalizowane w ciałach inkluzyjnych). Choroba Parkinsona została powiązana z tym białkiem, gdy istnieje białko.

Ataksyn-3 jest białkiem, które w funkcji enzymu deubikwitynującego tworzy inkluzje wewnątrzjądrowe SCA typu 1 i 2 DRPLA (zwykłe białko typu dzikiego zlokalizowane w ciałach inkluzyjnych). SCA typu 3 został połączony z tym białkiem, gdy istnieje białko.

Kompleks motoryczny dyneiny jest białkiem, które w wstecznej funkcji motorycznej mikrotubuli tworzy nieznane białko (zwykłe białko typu dzikiego zlokalizowane w ciałach inkluzyjnych). Degeneracja neuronu ruchowego została powiązana z tym białkiem, gdy istnieje białko.

Ubikwilina-1 jest białkiem, które w obrocie białkowym, funkcji transportu wewnątrzkomórkowego, tworzy ciała Lewy'ego i splątki neurofibrylarne (zwykłe białko typu dzikiego zlokalizowane w ciałach inkluzyjnych). Choroba Alzheimera (potencjalny czynnik ryzyka) została powiązana z tym białkiem, gdy istnieje białko.

Mukowiscydoza

Transbłonowy regulator przewodnictwa mukowiscydozy (CFTR) jest nieefektywnie sfałdowanym integralnym białkiem błonowym, które jest degradowane przez szlak cytoplazmatyczny ubikwityna-proteasom. Nadekspresja lub hamowanie aktywności proteasomu w transfekowanych ludzkich zarodkowych komórkach nerki lub komórkach jajnika chomika chińskiego prowadzi do akumulacji stabilnych, o dużej masie cząsteczkowej, nierozpuszczalnych w detergentach, multiubikwitynowanych form CFTR. Niedojrzałe cząsteczki CFTR gromadzą się w wyraźnym agresomie okołośrodkowym.

Rola szlaku agresomalnego w raku

Pojawiają się dowody na to, że hamowanie szlaku agresomów prowadzi do akumulacji nieprawidłowo sfałdowanych białek i apoptozy w komórkach nowotworowych poprzez autofagię .

Zobacz też

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Agresywny&oldid=1138923955 ”