Anne Schaefer (naukowiec)

Anny Schaefer
Narodowość	Niemiecki
Alma Mater	MD Johannes Gutenberg University Mainz w Niemczech, MD Charite University Berlin, Niemcy, praca podoktorska The Rockefeller University
Znany z	Opracowanie techniki TRAP w celu ujawnienia profili transkrypcyjnych poprzez izolację mRNA związanego z rybosomami
Nagrody	Nagroda Wynalazca Roku 2018, inauguracyjna nagroda NINDS Landis Award za wybitne mentorstwo, nagroda Harold and Golden Lamport Research Award, Kavli Frontiers in Science Fellow, Cure Challenge Award, Technology Development Fund Award, NIH Director's New Innovator Award, Seaver Autism Center Research Award, 2010 NARSAD Young Investigator Award, German Research Foundation DFG Research Fellowship, Hans-Hench Award 2005 German Society for Immunology, USA-Stypendium German National Merit Foundation
Kariera naukowa
Pola	Neurobiologia, genetyka, immunologia
Instytucje	Icahn School of Medicine w Mount Sinai, The Rockefeller University

Anne Schaefer jest neurobiologiem, profesorem neurobiologii, wiceprzewodniczącym Neuroscience i dyrektorem Center for Glial Biology w Icahn School of Medicine w Mount Sinai w Nowym Jorku. Schaefer bada epigenetyczne mechanizmy plastyczności komórkowej i ich rolę w regulacji mikrogleju z neuronami. Jej badania mają na celu zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw różnych zaburzeń neuropsychiatrycznych i znalezienie nowych sposobów terapeutycznego ukierunkowania epigenomu .

Wczesne życie i edukacja

Schaefer rozpoczęła szkolenie medyczne na Uniwersytecie Johannesa Gutenberga w Moguncji w Niemczech w latach 1996-1999. Schaefer kontynuowała naukę, zdobywając tytuł doktora medycyny na Uniwersytecie Charite w Berlinie w Niemczech. Pracowała pod opieką dr. Ralfa Ignatiusa, a następnie w 2001 r. Schaefer zdobyła amerykańskie stypendium Niemieckiej Narodowej Fundacji Zasługi i odbyła staż naukowy na Uniwersytecie Rockefellera . Jako Visiting Student, Schaefer pracowała pod opieką dr Michela Nussenzweiga w Rockefeller, badając immunologię, a konkretnie adaptacyjne limfocyty immunologiczne zwane komórkami B. W swoich badaniach pomogła odkryć, że 55-75% przeciwciał wytwarzanych przez niedojrzałe limfocyty B jest faktycznie autoreaktywnych i te limfocyty B są usuwane z populacji podczas dwóch oddzielnych punktów kontrolnych w rozwoju limfocytów B.

Po stażu naukowym Schaefer pozostała w Nowym Jorku, aby w 2003 roku odbyć staż medyczny w Weill Cornell Medical College w Sloan Kettering Cancer Center. Schaefer ukończyła Charite University w 2004 roku.

Schaefer wrócił do Rockefellera w 2004 roku, aby odbyć staż podoktorski pod opieką dr Paula Greengarda . W Greengard Lab Schaefer zmieniła kierunek badań w kierunku neuronauki i zbadała epigenetyczną regulację fizjologii neuronów.

Kariera i badania

Schaefer pozostała w laboratorium Greengarda jako pracownik naukowy od 2007 do 2009 roku i awansowała na stanowisko starszego współpracownika badawczego w 2009 roku. Utrzymywała ten tytuł do momentu założenia własnego laboratorium w Mount Sinai School of Medicine w 2011 roku. Schaefer jest obecnie profesorem zwyczajnym na Wydziale Neurobiologii i Psychiatrii w Friedman Brain Institute w Mount Sinai School i pozostaje adiunktem na Uniwersytecie Rockefellera . W 2012 roku został mianowany badaczem Chrissy Rossi na górze Synaj. W 2017 roku Schaefer był współzałożycielem Centrum Biologii Gleju na górze Synaj, a obecnie jest współdyrektorem tego centrum wraz z dr Patrizią Casaccia. Od 2018 roku Schaefer awansował na wiceprzewodniczącego Neuroscience na Synaju. Laboratorium Schaefer bada epigenetyczne mechanizmy plastyczności komórkowej, utrzymywania tożsamości neuronów, a także rolę epigenetyki w regulowaniu interakcji neuron- mikroglej . Jednym z celów jej laboratorium jest opracowanie narzędzi i terapii, za pomocą których można celować w epigenom w celu leczenia zaburzeń neurologicznych.

Epigenom neuronalny

W 2007 roku Schaefer opublikował pierwszy artykuł autorski omawiający znaczenie mikroRNA (miRNA) w regulacji ekspresji genów neuronalnych. Pokazała, że ​​warunkowy nokaut enzymu wytwarzającego miRNA , Dicer , prowadzi do śmierci neuronów w móżdżku . Ponieważ utrata miRNA doprowadziła do zwyrodnienia móżdżku, jej odkrycia podkreślają potencjalną rolę rozregulowania miRNA w chorobach neurodegeneracyjnych. Podkreślając dodatkowo rolę regulacji genetycznej w homeostazie mózgu, Schaefer wykazał w 2009 r., że niedobór kompleksu metylotransferazy histonowej GLP / G9a prowadzi do defektów w uczeniu się, motywacji i adaptacji do środowiska u gryzoni. Metylotransferazy histonowe są kluczowym regulatorem ekspresji genów. Manipulują stanem DNA, który może być albo otwarty, określany jako euchromatyna , albo zamknięty, określany jako heterochromatyna . Później, na swoim stanowisku podoktorskim, Schafer pomogła wyjaśnić rolę regulacji transkrypcji w kontekście uzależnienia od narkotyków u myszy. Odkryła, że ​​niedobór argonauta 2 (genu, o którym wiadomo, że reguluje wytwarzanie miRNA ) w komórkach dodatnich pod względem receptora dopaminy 2 (Drd2) w prążkowiu spowodował spadek motywacji do poszukiwania kokainy. Schaefer dalej badał, które miRNA są modulowane przez argonaute 2 , aby konkretnie wyjaśnić, które miRNA mogą być ważne w pośredniczeniu w dodawaniu kokainy.

Kiedy Schaefer otworzyła swoje laboratorium na górze Synaj , kontynuowała badanie roli regulacji transkrypcji w funkcjonowaniu neuronów i zachowaniu kierowcy. W 2013 roku opublikowała artykuł w Science pokazujący, że specyficzny miRNA, miRNA-128, reguluje pobudliwość neuronów i zachowanie motoryczne u myszy. Kiedy stłumili to miRNA, powstały nieprawidłowe wzorce motoryczne i śmiertelna padaczka. Widząc, jak kluczowa wydaje się być obecność tego jednego miRNA w regulowaniu pobudliwości neuronów, Schaefer i Greengard złożyli patent na wykorzystanie manipulacji miRNA w leczeniu chorób motorycznych i napadów padaczkowych. Ogólnie rzecz biorąc, praca Schaefera podkreśliła znaczenie zrozumienia epigenetyki i regulacji transkrypcji w kontekście chorób związanych z mózgiem.

Epigenetyka i zaburzenia ze spektrum autyzmu

Praca Schaefera poszerzyła również naszą wiedzę na temat mechanizmów epigenetycznych przyczyniających się do zaburzeń ze spektrum autyzmu . Jej laboratorium zidentyfikowało bromodomenę i białka zawierające domenę pozaterminalną (BET) jako silne regulatory genów zaangażowanych w generowanie zachowań typu ASD w modelach myszy. Kiedy stłumili białka BET, odkryli zmniejszoną ekspresję genów neuronalnych i dysfunkcję neuronów, co sugeruje rolę kontrolowanej przez BET sieci genów w ASD. Kontynuując tę ​​​​pracę, Schaefer i jej współpracownicy postawili hipotezę, że ASD to zaburzenia sieci regulacyjnych genów, na które nieuchronnie wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, co jest zgodne z szerokim wachlarzem czynników, które uważamy za powiązane z rozwojem ASD u ludzi.

Epigenetyka i mikroglej

Innym aspektem pracy Schaefera jest zrozumienie wpływu regulacji epigenetycznej na neuroodporność, ze szczególnym uwzględnieniem wrodzonych komórek odpornościowych mózgu, mikrogleju . W artykule opublikowanym w Nature Neuroscience w 2018 roku Schaefer i jej współpracownicy wykazali, że regulacja epigenetyczna leży u podstaw różnic w zachowaniu mikrogleju w różnych obszarach mózgu. Odkryli, że wyjściowa aktywność fagocytarna mikrogleju była wysoka w móżdżku, ale niska w prążkowiu. Korzystając z techniki TRAP opracowanej przez Schaefera w 2011 r., odkryli, że kompleks represyjny polycomb 2 (PRC2), który pośredniczy w represyjnych modyfikacjach chromatyny , aktywnie tłumi fenotypy fagocytarne i zmiany morfologiczne w mikrogleju prążkowia . Kiedy hamowali PRC2, mikroglej wykazywał silną aktywność fagocytarną nawet przy braku umierających neuronów. Odkrycia te podkreśliły kluczową rolę epigenetycznej regulacji mikrogleju w chorobach, w których nieprawidłowo aktywowany mikroglej prowadzi do nadmiernego przycinania i neurodegeneracji. Aby głębiej zrozumieć, co napędza wyjątkowe programowanie epigenetyczne mikrogleju móżdżku i prążkowia, Schaefer współpracował z grupą dr Miriam Merad na Synaju, aby przyjrzeć się ontologii mikrogleju móżdżku i prążkowia. Odkryli, że tożsamość mikrogleju móżdżku była napędzana interakcjami między CSF-1 a receptorem CSF-1 i nie była zależna od alternatywnego ligandu CSF-1R, IL-34 . Kiedy wyczerpali CSF-1, doprowadziło to do zakłóceń w rozwoju mikrogleju móżdżku, jak również funkcji neuronów móżdżku, ale nie miało wpływu na rozwój mikrogleju przodomózgowia.

Zaangażowanie przemysłu farmaceutycznego

Poza działalnością akademicką Schaefer jest również konsultantką firmy farmaceutycznej Neuroinflammation NewCo i jest zaangażowana w komitety i monitorowanie bezpieczeństwa danych firm Eli Lilly, Genentech Inc, GlaxoSmithKline i Regenxbio.

W 2011 Schaefer był częścią zespołu, który złożył patent na metodę profilowania translacyjnego i fenotypowania molekularnego mRNA z określonych typów komórek. Metodologia TRAP (Translating Ribosome Affinity Purification) opisana w tym patencie zapewnia sposób wykrywania genów, które są współregulowane w obrębie lub między typami komórek, a także odkrywania potencjalnych celów genów do leczenia określonych zaburzeń neurologicznych i poszukiwania modulatorów tych geny kandydatów. Metoda obejmuje izolowanie mRNA, które są w kompleksie z rybosomem, który prawdopodobnie jest w trakcie translacji mRNA. Technika TRAP jest obecnie szeroko stosowana przez naukowców do znajdowania wrażliwych typów komórek lub modulatorów związanych z określonymi chorobami.

W 2013 roku Schaefer i jej doradca ze stopniem doktora, dr Paul Greengard, złożyli patent na strategię terapeutyczną mającą na celu leczenie lub zmniejszanie prawdopodobieństwa napadów padaczkowych. Schaefer i Greengard odkryli, że mikroRNA miR-128 bierze udział w modulowaniu pobudliwości neuronów i aktywności motorycznej. Ich strategia terapeutyczna obejmuje podawanie miR-128, czynnika o 90% homologii sekwencji lub czynnika zdolnego do zwiększania ekspresji lub aktywności miR-128 jako środka do kontrolowania pobudliwości neuronów receptora dopaminy 1 (Drdr1). Środek byłby podawany dooponowo, donosowo lub bezpośrednio do hipokampa lub kory poprzez wstrzyknięcie.

Nagrody i wyróżnienia

1999-2003 Stypendium Niemieckiej Fundacji Zasługi Narodowej

2001-2003 USA-Stypendium Niemieckiej Narodowej Fundacji Zasługi

Nagroda podróżnicza Keystone Scholar 2003

2004 Summa cum laude, Uniwersytet Charité w Berlinie

2005 Hans-Hench Award 2005, Niemieckie Towarzystwo Immunologiczne, Niemcy

2006-2008 Niemiecka Fundacja Badawcza DFG, stypendium badawcze, Niemcy

2011 2010 NARSAD Young Investigator Award, USA

2012 o nazwie „Chrissy Rossi Investigator”

2012 Nagroda Seaver Autism Center Research, USA

2012 Nagroda nowego innowatora dyrektora NIH , USA

2014 Nagroda Funduszu Rozwoju Technologii, Mount Sinai Innovation, USA

Nagroda Cure Challenge 2014, USA

2014 Kavli Frontiers in Science Fellow, Narodowa Akademia Nauk, USA

2015 Harold and Golden Lamport Research Award, Mount Sinai, USA

2017 współdyrektor Center for Glial Biology, Mount Sinai School of Medicine, USA

2018 Inauguracyjna nagroda NINDS Landis Award za wybitne mentorstwo, NIH, USA

Nagroda Wynalazca Roku 2018 2018, Mount Sinai, USA

2019 Wiceprzewodniczący Neuroscience, Mount Sinai, USA

Nagroda naukowa Maxa Plancka 2019

Wybrane publikacje

•   Ayata P, Schaefer A. Wrodzone wyczuwanie właściwości mechanicznych tkanki mózgowej przez mikroglej. Curr Opin Immunol. Luty 2020;62:123-130. doi: 10.1016/j.coi.2020.01.003. Epub 2020 10 lutego. Recenzja. PubMed PMID 32058296 ; PubMed Central PMCID: PMC7067639.
•   Sullivan JM, De Rubeis S, Schaefer A. Konwergencja widm: stany neuronalnej sieci genów w zaburzeniach ze spektrum autyzmu. Curr Opin Neurobiol. 2019 grudzień;59:102-111. doi: 10.1016/j.conb.2019.04.011. Epub 2019 18 czerwca. Recenzja. PubMed PMID 31220745 ; PubMed Central PMCID: PMC6888864.
•   Kana V, Desland FA, Casanova-Acebes M, Ayata P, Badimon A, Nabel E, Yamamuro K, Sneeboer M, Tan IL, Flanigan ME, Rose SA, Chang C, Leader A, Le Bourhis H, Sweet ES, Tung N , Wroblewska A, Lavin Y, See P, Baccarini A, Ginhoux F, Chitu V, Stanley ER, Russo SJ, Yue Z, Brown BD, Joyner AL, De Witte LD, Morishita H, Schaefer A, Merad M. CSF-1 kontroluje mikroglej móżdżku i jest niezbędny do funkcji motorycznych i interakcji społecznych. J Exp Med. 7 października 2019 r.;216(10):2265-2281. doi: 10.1084/jem.20182037. Epub 2019 26 lipca. PubMed PMID 31350310 ; PubMed Central PMCID: PMC6781012.
•   Ayata P, Badimon A, Strasburger HJ, Duff MK, Montgomery SE, Loh YE, Ebert A, Pimenova AA, Ramirez BR, Chan AT, Sullivan JM, Purushothaman I, Scarpa JR, Goate AM, Busslinger M, Shen L, Losic B , Schaefer A. Epigenetyczna regulacja aktywności klirensu mikrogleju specyficznego dla regionu mózgu. Nat Neurosci. 2018 sierpnia;21(8):1049-1060. doi: 10.1038/s41593-018-0192-3. Epub 2018 23 lipca. PubMed PMID 30038282 ; PubMed Central PMCID: PMC6090564.
•   von Schimmelmann M, Feinberg PA, Sullivan JM, Ku SM, Badimon A, Duff MK, Wang Z, Lachmann A, Dewell S, Ma'ayan A, Han MH, Tarakhovsky A, Schaefer A. Polycomb repressive complex 2 (PRC2) milczy geny odpowiedzialne za neurodegenerację. Nat Neurosci. Paź 2016;19(10):1321-30. doi: 10.1038/nn.4360. Epub 2016 15 sierpnia. PubMed PMID 27526204 ; PubMed Central PMCID: PMC5088783.
•   Sullivan JM, Badimon A, Schaefer U, Ayata P, Gray J, Chung CW, von Schimmelmann M, Zhang F, Garton N, Smithers N, Lewis H, Tarakhovsky A, Prinjha RK, Schaefer A. Zespół podobny do autyzmu jest wywoływany przez farmakologiczna supresja białek BET u młodych myszy. J Exp Med. 2015 19 października;212(11):1771-81. doi: 10.1084/jem.20151271. Epub 2015 21 września. PubMed PMID 26392221 ; PubMed Central PMCID: PMC4612093.
•   Tan CL, Plotkin JL, Venø MT, von Schimmelmann M, Feinberg P, Mann S, Handler A, Kjems J, Surmeier DJ, O'Carroll D, Greengard P, Schaefer A. MicroRNA-128 reguluje pobudliwość neuronów i zachowanie motoryczne u myszy . Nauka. 6 grudnia 2013;342(6163):1254-8. doi: 10.1126/nauka.1244193. PubMed PMID 24311694 ; PubMed Central PMCID: PMC3932786.
•   Schaefer A, Im HI, Venø MT, Fowler CD, Min A, Intrator A, Kjems J, Kenny PJ, O'Carroll D, Greengard P. Argonaute 2 w neuronach wyrażających receptor dopaminy 2 reguluje uzależnienie od kokainy. J Exp Med. 30 sierpnia 2010;207(9):1843-51. doi: 10.1084/jem.20100451. Epub 2010 19 lipca. PubMed PMID 20643829 ; PubMed Central PMCID: PMC2931161.
•   Schaefer A, Sampath SC, Intrator A, Min A, Gertler TS, Surmeier DJ, Tarakhovsky A, Greengard P. Kontrola poznania i zachowania adaptacyjnego przez epigenetyczny kompleks supresorowy GLP/G9a. Neuron. 10 grudnia 2009;64(5):678-91. doi: 10.1016/j.neuron.2009.11.019. PubMed PMID 20005824 ; PubMed Central PMCID: PMC2814156.
•   Schaefer A, O'Carroll D, Tan CL, Hillman D, Sugimori M, Llinas R, Greengard P. Neurodegeneracja móżdżku przy braku mikroRNA. J Exp Med. 9 lipca 2007;204(7):1553-8. doi: 10.1084/jem.20070823. Epub 2007 2 lipca. PubMed PMID 17606634 ; PubMed Central PMCID: PMC2118654.
•   Wardemann H, Yurasov S, Schaefer A, Young JW, Meffre E, Nussenzweig MC. Dominująca produkcja autoprzeciwciał przez prekursory wczesnych ludzkich komórek B. Nauka. 5 września 2003;301(5638):1374-7. doi: 10.1126/nauka.1086907. Epub 2003 14 sierpnia. PubMed PMID 12920303 .