Antagonista receptora adenozyny A 2A
Antagoniści receptora adenozyny A2A są klasą leków , które blokują adenozynę w receptorze adenozyny A2A . Znani antagoniści receptora adenozyny A2A obejmują kofeinę , teofilinę i istradefylinę .
Znaczenie kliniczne
adenozyny A 2A w organizmie może pomóc nam zrozumieć możliwe zastosowania terapeutyczne w przyszłości. Można je znaleźć w płucach, krwinkach białych, współczulnym układzie nerwowym, prążkowiu, gruźlicy węchowej, naczyniach wieńcowych, limfatycznych, mózgu i innych naczyniach krwionośnych, płytkach krwi i nerkach. Większość zastosowań terapeutycznych jest związana z agonistami, ale głównym celem antagonistów są choroby związane z umiejętnościami motorycznymi, uczeniem się i pamięcią, na przykład choroba Parkinsona i Alzheimera .
Ostatnio selektywnych antagonistów receptora A2A stosuje się w leczeniu chorób takich jak choroba Parkinsona, niedokrwienie i stwardnienie rozsiane. Uważa się, że selektywni A2A są neuroprotektorami ze względu na ich zdolność do zmniejszania zapalenia nerwów.
Choroba Parkinsona
Degradacja neuronów dopaminergicznych w szlaku nigrostriatalnym jest przyczyną objawów ruchowych choroby Parkinsona . Choroba dotyczy kilku innych obszarów mózgu i innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina , 5-hydroksytryptamina i acetylocholina . Etiologia choroby Parkinsona jest nadal niepewna, ale uważa się, że postępująca degeneracja neuronów dopaminergicznych jest związana z przewlekłym zapaleniem nerwów, a kluczowym czynnikiem w tym procesie jest aktywacja mikrogleju .
Pomimo tego, że terapie ukierunkowane na dopaminę są skuteczne w zaburzeniach ruchowych związanych z chorobą Parkinsona, powodują niepożądane skutki uboczne, takie jak dyskinezy i halucynacje. Te działania niepożądane nasilają się w miarę kontynuacji leczenia. selektywni A2A są korzystni we wzmacnianiu efektów terapeutycznych L-DOPA i zmniejszaniu dyskinez po długotrwałym leczeniu L-DOPA. Wyniki prób wykazały, że żywotność A2A ma potencjalne zalety w porównaniu z obecnymi standardowymi metodami leczenia choroby Parkinsona.
Kilka ksantyn i nie-ksantyn jest w trakcie opracowywania jako potencjalne środki przeciw parkinsonizmowi, które są selektywne względem receptorów A2A . Ostatnio doniesiono, że antagonista receptora A2A, 3 - chlorostyrylokofeina, jest silnym inhibitorem oksydazy monoaminowej B.
epidemiologicznych wykazano odwrotną zależność między nieselektywnymi antagonistami receptora adenozynowego, spożyciem kofeiny a ryzykiem rozwoju choroby Parkinsona .
Inne choroby
Antagoniści receptora 2A mogą zapobiegać marskości wątroby , a pentoksyfilina może hamować fosfodiesterazę i zapewniać ochronę nerek.
Antagonistów receptora A2A receptorów można stosować w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi ( ADHD ), ze względu na zdolność do regulowania przekaźnictwa nerwowego w zwojach podstawy i korze mózgowej, zwłaszcza sygnalizacji dopaminergicznej i glutaminergicznej.
Blokada receptorów A2A potencjalnie okazała się ochronna w kilku modelach nowotworów, poprzez hamowanie farmakologiczne lub delecję genetyczną. Stwierdzono, że niektóre efekty wynikają ze zwiększonej aktywności komórek NK , a także ze zwiększonej skuteczności przeciwciał anty-PD-1 i anty-CTLA4.
W ostatnich badaniach wydaje się, że spożywanie napojów zawierających kofeinę i pewnych nie-ksantynowych antagonistów receptora A2A może mieć pewne działanie ochronne przed chorobą Alzheimera.
Rozwój
Podobnie jak inne receptory sprzężone z białkiem G , receptory A2A tworzą zarówno homo-, jak i heterodimery. Obecność kompleksów heterodimerycznych rozwinęła się, sugerując nowe sposoby regulowania aktywności neuronalnej poprzez celowanie w receptor A2A .
Pomimo wysiłków zmierzających do zidentyfikowania silnych związków, nadal istnieją wyzwania związane z osiągnięciem selektywności, rozpuszczalności i akceptowalnych właściwości farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych silnych związków oraz ich postępem w praktyce klinicznej.
Dopiero w 1981 roku rozpoznano podstawowe cele związane z behawioralnymi właściwościami stymulującymi metyloksantyn (takimi jak kofeina). Pobudzające właściwości kofeiny i jej różnych analogów były skorelowane z blokadą receptorów adenozynowych. Zaproponowano, że przyczyną depresji behawioralnej było hamowanie fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów podczas przyjmowania dużych dawek kofeiny i niektórych analogów ksantyny. Było jasne, że ligandy receptorów adenozynowych i inhibitory fosfodiesterazy były celem opracowywania leków.
W 1992 roku podkreślono potencjał terapeutyczny zarówno agonistów, jak i antagonistów receptorów adenozyny dla receptorów A2 , aw 2001 roku podkreślono potencjał terapeutyczny antagonistów adenozyny. Szerokie przeglądy z 2006 roku skupiały się na receptorach adenozynowych jako celach terapeutycznych, antagonistach receptorów adenozynowych jako potencjalnych terapeutykach, antagonistach receptorów A2A , ligandach receptorów adenozynowych jako środkach przeciwzapalnych i wielu innych.
Podjęto kilka prób z wykorzystaniem wirtualnych badań przesiewowych w celu zidentyfikowania silnych antagonistów receptora adenozynowego A2A . Do identyfikacji silnych związków stosuje się zarówno skrining oparty na dokowaniu z wykorzystaniem struktur białkowych uzyskanych z modelowania homologii , jak i eksperymentalne określenie struktur krystalicznych receptora adenozynowego A2A .
Kofeina
Kofeina jest klasyfikowana jako nieselektywny antagonista receptora adenozynowego. Dane epidemiologiczne i laboratoryjne interpretują, że spożywanie kofeiny i kawy wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju choroby Parkinsona. Nie jest wyjaśnione, jaki jest mechanizm działania kofeiny na objawy parkinsonowskie. Uważa się, że działa jako neutralny antagonista receptora adenozyny A2A lub jako odwrotny agonista. Odwrotny agonizm receptora A2A kofeiny może być przyczyną dobrze znanych efektów fizjologicznych tej substancji.
Teofilina
Teofilina jest nieselektywnym antagonistą adenozyny. Jest również środkiem przeciwastmatycznym i odmetylowanym metabolitem kofeiny. Małe otwarte badania sugerują, że teofilina ma działanie przeciw parkinsonizmowi, ale podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo nie wykazało wyraźnie złagodzenia objawów.
Istradefylina
Istradefylline pod marką Nourianz® została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków . Nourianz® to tabletki stosowane jako dodatek do leczenia Levodopa/Carbidopa.
Istradefylina jest antagonistą receptora A 2A , który zwiększa aktywność ruchową i zmniejsza dyskinezy wywołane długotrwałym podawaniem L-DOPA, aw połączeniu z agonistami dopaminy daje efekt synergistyczny .
Mechanizm akcji
Adenozyna jest neuromodulatorem odpowiedzialnym za funkcje motoryczne, nastrój, pamięć i uczenie się. Jego głównym celem jest koordynacja odpowiedzi na różne neuroprzekaźniki . Adenozyna odgrywa wiele ważnych ról w układach biologicznych, na przykład w ośrodkowym układzie nerwowym, sercowo-naczyniowym, wątrobowym, nerkowym i oddechowym. Adenozyna odgrywa rolę w odpowiedzi zapalnej. Adenozyna jest uwalniana po zapaleniu i zapobiega uszkodzeniom tkanek poprzez zmniejszenie stanu zapalnego.
A 2A to receptor sprzężony z białkiem G (GPCR), który zwiększa cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP). Receptory te są głównie wyrażane w mózgu. Po prawie stuleciu badań nad receptorami, receptor adenozynowy A 2A został wybrany jako możliwy cel badawczy dla różnych schorzeń. Badano antagonistów receptora, zwłaszcza jako wzmacniacz efektów terapeutycznych L-DOPA w leczeniu choroby Parkinsona .
działanie antagonizmu receptora adenozyny A 2A w mózgu w sposób neuroprotekcyjny . Efekt ten odnotowano zarówno dla nieselektywnych, jak i selektywnych antagonistów receptora adenozyny A2A . Ta funkcja neuroprotekcyjna jest sposobem, w jaki antagoniści receptora A2A mogą pomóc w zapobieganiu chorobom, takim jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie rozsiane. Nadal nie do końca wiadomo, w jaki sposób dochodzi do tego działania neuroprotekcyjnego. Wysunięto jednak hipotezę, że przyczyną tego może być tłumienie nadmiernego nadmiaru glutaminianu i redukcja stresu oksydacyjnego.
antagoniści receptora 2A działają przeciwko chorobie Parkinsona poprzez modulowanie uwalniania GABA i zmniejszanie aktywacji dopaminy- c-Fos w szlaku prążkowia. Są również w stanie nasilać receptora D2 nad przekaźnictwem glutaminergicznym – procesem dysfunkcyjnym w chorobie Parkinsona.
Zależność struktura-aktywność (SAR)
Ustalenie związku między strukturą a skutecznością ligandów receptorów adenozynowych okazało się wyzwaniem. Aby móc scharakteryzować funkcję receptorów adenozynowych A2 , potrzebni byli silni i selektywni antagoniści receptora A2 . Zgłoszono różne rusztowania chemiczne o różnych właściwościach SAR, które wykazują dramatyczne różnice w aktywności po wprowadzeniu pewnych modyfikacji.
Aby osiągnąć wysokie powinowactwo do receptorów adenozynowych, muszą być spełnione pewne kryteria. Ogólnie antagoniści receptora adenozyny to:
- Płaski
- Aromatyczne lub bogate w elektrony π
- Heterocykle zawierające azot , często skondensowane w stosunku 6:5
Podstawienie grup hydrofobowych (takich jak CH3 lub inne łańcuchy alkilowe) w związku może potencjalnie zwiększyć powinowactwo do receptora, podczas gdy dodanie grup hydrofilowych (takich jak N, S, O lub OH) jest zwykle suboptymalne. Prowadzi to do tego, że większość antagonistów o najwyższym powinowactwie jest w dużej mierze nierozpuszczalna w wodzie. A2A zwykle mają ugrupowanie cukrowe, którego na ogół nie ma antagonista A2A . Zwykle jednak mają strukturę mono-, bi- lub tricykliczną, która wygląda bardzo podobnie do adeniny , głównego składnika adenozyny. Antagoniści A2A zostali sklasyfikowani jako ksantyny i nie-ksantyny. Kofeina i teofilina (znajdujące się odpowiednio w kawie i herbacie) są przykładami dobrze znanych ksantyn, które działają jako nieselektywni A2A . Obie substancje działają pobudzająco, a te właściwości można wiązać z ich blokadą receptora adenozynowego A 2A – do którego wykazują powinowactwo w zakresie mikromolowym.
Znanych jest kilka ograniczeń farmakologicznych pochodnych ksantyny, takich jak słaba rozpuszczalność w wodzie. Zaobserwowano szybką fotoizomeryzację bocznej olefiny istradefyliny po wystawieniu na działanie światła dziennego w rozcieńczonych roztworach. Nadal istnieją wyzwania dotyczące pożądanych właściwości farmakologicznych i fizykochemicznych do odkrycia antagonisty receptora A2A na bazie ksantyny, a poszukiwanie alternatywnych pochodnych heterocyklicznych na bazie ksantyny jest w coraz większym stopniu przedmiotem badań. Pochodne nie-ksantynowych antagonistów receptora adenozynowego A2A zostały sklasyfikowane w oparciu o ich podstawowe struktury, jako monocykliczne, skondensowane bicykliczne i skondensowane tricykliczne. Obecnie ocenia się kilka monocyklicznych pochodnych rdzenia jako potencjalnych antagonistów receptora adenozyny A2A i zidentyfikowano jako takie różne skondensowane związki bicykliczne i tricykliczne. Ci antagoniści zawierają egzocykliczną grupę aminową, a ich siłę i selektywność badano przez wstawianie różnych podstawników do heterocyklicznych matryc.
Historia
W 1929 roku odkryto adenozynę jako naturalnie występujący nukleozyd, który może wpływać na funkcje fizjologiczne. Odkrycia tego dokonali Drury i Szent-Györgyi. Na początku lat 30. XX wieku udokumentowano labilność adenozyny i rozpoczęto syntezę bardziej stabilnych analogów. Jeszcze zanim wyjaśniono pierwsze rentgenowskie struktury receptorów adenozyny, znane były różne klasy antagonistów adenozyny.
W 1965 roku De Gubareffand Sleator udokumentował wpływ kofeiny na mięsień przedsionkowy ssaków. Następnie, 5 lat później, Sattin i Rall opisali wpływ nukleotydów adenozyny i adeniny na cAMP w mózgu świnki morskiej.
W 1980 roku Fredholm i inni zaobserwowali u myszy metyloksantyny, kofeinę i teofilinę. Odkryli, że substancje te stymulują i wzmacniają lokomotoryczną poprzez blokowanie receptorów adenozynowych.