Antybiotyki z rodziny moenomycyny
Moenomycyny , opisane po raz pierwszy w 1965 roku, należą do rodziny antybiotyków fosfoglikolipidowych , metabolitów bakterii z rodzaju Streptomyces . Moenomycyna A jest członkiem-założycielem rodziny antybiotyków, z których większość została odkryta pod koniec późnych lat siedemdziesiątych.
Struktura
Moenomycyny można zredukować do trzech kluczowych cech strukturalnych
- Centralny szkielet kwasu 3-fosfoglicerynowego .
- 25-węglowy łańcuch izoprenoidowy połączony wiązaniem eterowym z pozycją C2 kwasu 3-fosfoglicerynowego.
- Podstawiony tetrasacharyd związany wiązaniem fosfodiestrowym z kwasem 3-fosfoglicerynowym.
Jest to połączenie różnych łańcuchów izoprenoidowych i różnie podstawionych tetrasacharydów, które powodują różnorodność rodziny moenomycyny.
W oparciu o eksperymenty degradacji, cechą charakterystyczną moenomycyny jest obecność 25-węglowego alkoholu moenocinolu lub diumycynolu po hydrolizie ogona lipidowego; te alkohole pochodzą odpowiednio z lipidu L1 lub L2 na rysunku. Te dwie struktury są jedynymi obserwowanymi ogonami lipidowymi w rodzinie moenomycyn, przy czym AC326-α jest jedynym znanym z produkcji diumycynolu.
W odniesieniu do części tetrasacharydowej, stereochemia i funkcjonalność mogą się różnić przy R1 i R2 w zależności od tego, czy ta jednostka sacharydowa jest D-gluko czy D-galakto; w pierwszym przypadku występuje aksjalna grupa metylowa, z wyjątkiem moenomycyny A12 i C1 , gdzie zamiast niej występuje aksjalna grupa hydroksylowa. Motyw oligosacharydowy może być odtleniony, hydroksylowany lub glikozylowany w pozycji R3 – godne uwagi przykłady motywu pentasacharydowego obejmują moenomycynę A i AC326-α. Uważa się, że dodatkowy glikan może zwiększać specyficzność i wiązanie z białkiem docelowym, zapewniając zwiększoną aktywność. Z wyjątkiem folipomycyny i AC326-α, jednostką sacharydową R4 jest zwykle deoksysacharyd. Wreszcie, w większości moenomycyn pozycja R5 jest połączona z 2-aminocyklopentano-1,3-dionem – wygodnym chromoforem wykorzystywanym do analizy strukturalnej. W przypadku podrodziny nosokomycyny ta pozycja tworzy karboksyamid lub kwas karboksylowy.
Synteza chemiczna
Ze względu na złożoność strukturalną moenomycyn całkowita synteza okazała się trudna, a do tej pory zgłoszono tylko jedną całkowitą syntezę . Niektóre z największych wyzwań obejmują kształtowanie wiązań glikozydowych z kontrolą stereochemiczną i specyficzne dla miejsca dekorowanie oligosacharydu za pomocą funkcji wiszącej. Rozumiejąc, że większość zmienności w rodzinie moenomycyny wynika z różnic w obrębie jednostki oligosacharydowej, Kahne i laboratorium zaprojektowali wydajną i elastyczną całkowitą syntezę moenomycyny A, która daje dostęp do analogów, jak również innych członków rodziny moenomycyny.
Biosynteza
Przeprowadzono szeroko zakrojone badania biosyntezy rodziny moenomycyny , aby lepiej informować inżynierię genetyczną i biosyntezę nowych analogów moenomycyny. Wczesne prace nad biosyntezą moenomycyn koncentrowały się na 25-węglowym ogonie lipidowym pochodzącym z moenocynolu; ogon był szczególnie interesujący, biorąc pod uwagę, że wydaje się, że łamie zasadę izoprenową w C8, zawierającą czwartorzędowy węgiel . Badania żywieniowe wykazały, że ogon lipidowy moenocinolu pochodzi z 15-węglowego farnezylu i 10-węglowego geranylu pirofosforan .
Niedawno biosyntetyczny klaster genów dla moenomycyny A został po raz pierwszy opisany w 2007 roku w Streptomyces ghanaensis . W 2009 roku całkowicie scharakteryzowano siedemnastoetapowy szlak biosyntezy, ujawniając kolejność składania rusztowania molekularnego.
Zastosowanie lecznicze
Moenomycyny atakują bakteryjne glikozylotransferazy peptydoglikanowe , hamując tworzenie ściany komórkowej, co prowadzi do śmierci komórki. Ogólnie rzecz biorąc, antybiotyki są szczególnie silne przeciwko bakteriom Gram-dodatnim przy minimalnym stężeniu hamującym (MIC) między 1–100 (ng/ml). W wyższych stężeniach moenomycyny są również skuteczne przeciwko bakteriom Gram-ujemnym z wartością MIC między 0,3 a 150 (μg/ml). Na żywo badania z wykorzystaniem modeli mysich sugerują, że antybiotyki są silnymi środkami profilaktycznymi i terapeutycznymi, przy czym wstrzyknięcie podskórne jest najskuteczniejszym sposobem podawania.
Moenomycyny A i C są komercyjnie stosowane w preparacie Bambermycins (Flavomycin), antybiotyku weterynaryjnego stosowanego wyłącznie w paszach dla drobiu, trzody chlewnej i bydła.
Ze względu na słabe właściwości farmakokinetyczne z 25-węglowego łańcucha lipidowego, moenomycyny nie są stosowane u ludzi. Farmakofor jest jednak dobrze poznany, dzięki czemu moenomycyny mogą służyć jako plan dla przyszłych środków przeciwbakteryjnych.
Sposób działania
Ogólny
Rodzina moenomycyny działa jako antybiotyk poprzez odwracalne wiązanie transglikozylaz bakteryjnych, niezbędnych enzymów, które katalizują wydłużanie łańcucha glikanu ściany komórkowej, tworząc stabilną warstwę peptydoglikanu. Moenomycyny naśladują, a tym samym konkurują z naturalnym substratem enzymu, hamując wzrost ściany komórkowej. Uszkodzenie ściany skutkuje wyciekiem zawartości komórki i ostatecznie śmiercią komórki. Moenomycyny są jedynymi znanymi inhibitorami miejsc aktywnych tych enzymów, co dowodzi ich obietnicy jako antybiotyków dla ludzi, którym podawano bakterie chorobotwórcze, które nie rozwinęły jeszcze szeroko oporności .
Relacje struktura-aktywność
25-węglowy ogon lipidowy nadaje moenomycynom właściwości podobne do detergentu, które umożliwiają im włączenie się do błony cytoplazmatycznej docelowej komórki bakteryjnej. To zakotwiczenie przedstawia część oligosacharydową cząsteczki do transglikozylazy, gdzie może ściśle i selektywnie wiązać enzym, hamując wzrost ściany komórkowej. Ta właściwość podważa jednak ich zastosowanie w warunkach klinicznych. amfifilowy _ natura moenomycyn indukuje aktywność hemolityczną, zapewnia długi okres półtrwania w krwioobiegu i tworzy tendencję do agregacji w roztworze wodnym. Porównanie moenomycyn ze skróconym łańcuchem izoprenowym o 10 atomach węgla pokazuje, że oligosacharyd może nadal ściśle wiązać miejsce aktywne enzymu, ale in vivo MIC znacznie wzrasta, ponieważ lek nie jest w stanie zakotwiczyć się w błonie cytoplazmatycznej i zaprezentować swojej reszty cukrowej . Konieczne są dalsze badania w celu określenia optymalnej długości dla korzystnych właściwości farmakokinetycznych.
W przeciwieństwie do części lipidowej, część oligosacharydowa moenomycyn jest stosunkowo dobrze poznana. Gdy jest nieobecny, część chromoforowa może zmniejszyć aktywność 10-krotnie, co sugeruje, że nie jest konieczna do rozpoznania, ale zapewnia dodatkowe kontakty z docelowym enzymem.