Awicyna

Avicine , przetestowana i opracowana przez AVI BioPharma , znana również jako CTP-37, została przetestowana jako możliwa szczepionka przeciwnowotworowa do leczenia wielu różnych nowotworów . Obejmowały one raka jelita grubego , raka trzustki i raka prostaty . Leczenie zostało przetestowane jako i przeznaczone do wywołania poprzez wstrzyknięcie domięśniowe do krwioobiegu, w miejscu zależnym od leczonego obszaru.

Częste działania niepożądane podczas badań klinicznych obejmowały gorączkę i dreszcze, podobnie jak w przypadku wielu innych konwencjonalnych szczepionek . Szczepionka działa na zasadzie wywoływania przeciwciał przeciwko ludzkiej gonadotropinie kosmówkowej (hCG), białku związanemu z rakiem, którego ekspresja występuje w większości komórek nowotworowych , w celu wydłużenia przeżycia osób dotkniętych chorobą.

Avicine została stworzona przez firmę AVI BioPharma w USA , która udzieliła licencji na ten produkt firmie SuperGen. Jednak z powodu opóźnień w badaniach klinicznych , w wyniku trudności badawczych, właściciele Avicine zostali zmuszeni do skierowania swojej uwagi na inne obszary, jakim jest badanie i leczenie wskazań sercowo-naczyniowych i chorób zakaźnych.

Zastosowania medyczne

Avicine nigdy nie osiągnął fazy leczenia komercyjnego , ponieważ badania przerwano 15 stycznia 2007 r. Raki, do leczenia których Avicine miał być przeznaczony, to rak trzustki , jelita grubego i prostaty . W rocznym fazy II nad szczepionką przeciwnowotworową Avicine grupie pacjentów leczono Avicine w skojarzeniu z gemcytabiną (Gemzar). Wyniki wykazały, że Avicine można indukować razem z Gemzarem w okolicy gruczołu krokowego . Ponieważ nie przeprowadzono 3. i 4. próby klinicznej, nigdy nie przeprowadzono tego jako leczenia komercyjnego.

Przeciwwskazania i interakcje leków

Pacjentki w ciąży nie miały być leczone preparatem Avicine , ponieważ powoduje on wytwarzanie przeciwciał przeciwko hCG , białku onkopłodowemu związanemu z rakiem , które występuje również powszechnie podczas rozwoju dziecka w łonie matki .

Od 2007 roku, ze względu na zaprzestanie badań Avicine, nie badano interakcji leków.

Niekorzystne skutki

Wyniki wieloośrodkowego badania fazy II u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami w USA ujawniły, że wśród 64 pacjentów niektórzy doświadczali gorączki i dreszczy . Ogólnie szczepionki były dobrze tolerowane przez pacjentów. 69% (55 z 73 pacjentów).

Kluczowe kamienie milowe rozwoju

Rak jelita grubego

Po pomyślnym ukończeniu badań fazy I i II dotyczących stosowania Avicine w raku jelita grubego , w styczniu 2001 r. rozpoczęto badania fazy III nad Avicine jako lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem jelita grubego wraz z chemioterapią . otrzymywać Avicine w skojarzeniu z chemioterapią lub chemioterapię samodzielnie. Jednak faza III została przerwana z dniem 15 stycznia 2007 r.

Rak trzustki

Wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II Avicine zostało przeprowadzone przez Avi Biopharma z udziałem 55 pacjentów w USA. Badanie zostało przeprowadzone 10 pacjentów z rakiem trzustki uzyskało pozytywne wyniki w pilotażowym badaniu fazy II preparatu Avicine.

Zaproponowano plan rozpoczęcia badania III fazy dla pacjentów z rakiem trzustki. Jednak w 2003 roku zgłoszono, że do wszczęcia procesu potrzebny jest dodatkowy partner korporacyjny . Badania przerwano 15 stycznia 2007 r., ponieważ znaleziono dodatkowego partnera korporacyjnego, a faza II nadal nie została zakończona.

Rak prostaty

Badanie I fazy Avicine zostało zakończone przez Avi Biopharma u pacjentów z rakiem prostaty , jednak po tym etapie badania przerwano 15 stycznia 2007 r.

Właściwości leków i streszczenie chemiczne

Droga podania : im

Formuła : nieokreślona

Klasa : Szczepionki na raka

Mechanizm działania : Immunomodulator ; Immunostymulant

Kod ATC WHO : L03A-X (Inne immunostymulanty)

Kod EPhMRA : L3A (środki immunostymulujące z wyłączeniem intereferonów)

Chemia Awicyny

Chemiczne i fizyczne właściwości Avicine można wyróżnić w poniższej tabeli :

Nazwa właściwości	Wartość nieruchomości
Waga molekularna	332,3 g/mol
XLogP3-AA	4.4
Liczba dawców wiązań wodorowych	0
Liczba akceptorów wiązań wodorowych	4
Obrotowa liczba obligacji	0
Masa monoizotopowa	332,092283 g/mol
Dokładna masa	332,092283 g/mol
Liczba ciężkich atomów	25
obliczenie pola powierzchni polarnej	40,8 Å2
Opłata formalna	1
Złożoność	530
Liczba jednostek związanych kowalencyjnie	1
Związek jest kanokalizowany	Tak
Liczba atomów izotopów	0
Zdefiniowana liczba atomów w stereocentrum	0

Farmakologia

Awicyna (CTP-37) jest fragmentem peptydowym ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) , białka płodowego wyrażanego przez większość linii nowotworowych , istotną rolą hCG jest odpieranie układu odpornościowego , w ten sam sposób komórki rozwijającego się płodu odpierają układ odpornościowy. W niektórych badaniach ekspresja hCG w raku jelita grubego była dodatnio skorelowana ze zmniejszonymi wskaźnikami przeżycia. dwa epitopy , z których jeden jest dominujący i może wywoływać przeciwciała przeciwko hCG.

Wykorzystując tę ideologię, firma Avi Biopharma stworzyła modulowaną postać CTP-37 (Avicine) zawierającą dodatkową domenę peptydową , dokładniej określaną jako peptyd pętlowy. Modulacja wcześniejszego preparatu miała na celu zmuszenie układu odpornościowego do działania przeciwko wielu epitopom, w celu poprawy wskaźnika przeżycia osób z rakiem. Umiarkowana formuła Avicine została zbudowana na podstawie badania, które wykazało, że pacjenci wykazywali przedłużone przeżycie, gdy zareagowali na więcej niż jeden epitop szczepionkowy.

Większość światowej populacji została zaszczepiona przeciwko błonicy za pomocą anatoksyny błoniczej (DT), a zatem została wykorzystana jako białko nośnikowe ze względu na znaczące dostępne dane na temat jej skutków jako szczepionki. Ponadto uważano, że ustalona odpowiedź immunologiczna na DT jest również ważna w pobudzaniu odpowiedzi immunologicznej na peptydy hCG.

Próby terapeutyczne

Rak jelita grubego

Badania I fazy wykazały zadowalający profil bezpieczeństwa Awicyny (CTP37-toksoid błoniczy/DT), przy jednoczesnym ustaleniu aktywności immunologicznej leku. W poniższym badaniu II fazy 77 pacjentów z rakiem jelita grubego leczono preparatem Avicine przy użyciu czynnej specjalistycznej immunizacji (ASI), CTP37-DT, wywołującej wytwarzanie przeciwciał u pacjentów z nowotworami wykazującymi bardzo wysoki poziom hCG. Pacjentom podano szczepionkę w 0, 4, 10 i 16 tygodniu. Spośród 77 pacjentów 56 z nich wytworzyło przeciwciała przeciwko ludzkiej gonadotropinie kosmówkowej (hCG) w odpowiedzi na szczepionkę. Za pomocą analizy zamiaru leczenia zaobserwowano, że wśród zaszczepionych pacjentów mediana przeżycia wynosiła 34 tygodnie. Mediana przeżycia pacjentów, którzy nie wytwarzali przeciwciał ze szczepionki, wynosiła 17 tygodni, podczas gdy u pacjentów, u których powstały przeciwciała ze szczepionki, mediana przeżycia wynosiła 42 tygodnie. Również pacjenci, u których wystąpił średni poziom przeciwciał (n=39), mieli wyższe wskaźniki przeżycia niż ci, u których poziom przeciwciał był niższy od mediany (n=38), gdzie wskaźniki przeżycia wynosiły odpowiednio 45 tygodni i 24 tygodnie (AVI BioPharma Inc.). Dodatkowo, CTP-37 składa się z dwóch epitopów , a ci, którzy zareagowali na oba epitopy, wykazywali przedłużone przeżycie, wynoszące 65 tygodni, w porównaniu z tymi, którzy reagowali tylko na jeden epitop, którzy doświadczyli 39-tygodniowego wskaźnika przeżycia. Innej randomizowanej grupie podano również Camptosar firmy Pharmacia-Upjohn , w przypadku której badani doświadczyli średniego wskaźnika przeżycia wynoszącego 35 tygodni. Korzystając z tych danych, firma AVI Biopharma opracowała nową wersję szczepionki CTP-37, która zawierała inny peptyd hCG określany jako peptyd pętlowy. Włączenie peptydu pętlowego jest stosowane przede wszystkim do modulowania dominacji oryginalnej substancji, co w idealnym przypadku zmusiłoby układ odpornościowy do reakcji na wiele epitopów, czego kulminacją jest przedłużone przeżycie pacjentów z rakiem jelita grubego.

Rak trzustki

Do badania włączono 55 pacjentów z rakiem trzustki , w których potwierdzono , że leczenie preparatem Avicine zapewnia porównywalne wskaźniki przeżycia do leczenia gemcytabiną . Grupa została również przetestowana z gemcytabiną w połączeniu z Avicine i wykazywała znacznie lepsze wskaźniki przeżycia niż osoby, które były leczone każdą substancją niezależnie. Ponadto gemcytabina nie wpływała na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi immunologicznej na epitopy Awicyny.

Dane z badania fazy Ib z udziałem dziesięciu pacjentów z rakiem trzustki potwierdziły bezpieczeństwo i wartość stosowania Avicine u badanych osób. Pacjenci przeżyli przez okresy dłuższe niż 6 miesięcy, które były historycznymi wskaźnikami przeżycia dla pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki. Podczas badania fazy II jeden pacjent przeżył ponad 20 miesięcy, trzech przeżyło ponad 11 miesięcy, a 4 z 6 pozostałych pacjentów przekroczyło medianę historycznego okresu przeżycia wynoszącą 5,3 miesiąca dla tej choroby w 2001 roku. pacjentów był równy 33 tygodniom szczepionki Avicine (CTP-37).

^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p ^q ^r ^s ^t ^u ^v ^w ^x ^y Adis Insight (15 stycznia 2007). „Szczepionka przeciwnowotworowa – AVI BioPharma” . Wgląd Adisa .
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Lilly (7 stycznia 2001). „AVI BioPharma ogłasza roczne wyniki przeżycia z fazy II badania AVICINE nad szczepionką przeciwnowotworową; badanie pokazuje „znaczące korzyści w zakresie przeżycia” . Lilly . Źródło 30 maja 2020 r .
^ ^a ^b ^c Biopress Online (11 grudnia 1998). „AVI BioPharma ogłasza dodatkowe dane z wieloośrodkowego badania fazy II preparatu AVICINE w zaawansowanym raku jelita grubego” . Biopress online . Źródło 30 maja 2020 r .
^ ^a ^b Speits, Keith (12 kwietnia 2017). „Historia akcji Sarepta Therapeutics: przejażdżka kolejką górską biotechnologii” . Motley Głupiec . Źródło 30 maja 2020 r .
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Moulton, Hong M.; Yoshihara, Paul H.; Mason, David H.; Iversen, Patrick L.; Triozzi, Pierre L. (lipiec 2002). „Aktywna specyficzna immunoterapia szczepionką beta-ludzkiego peptydu gonadotropiny kosmówkowej u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami: odpowiedź przeciwciał jest związana z poprawą przeżycia” . 8 . 8 (7): 2044–2051. PMID 12114402 – za pośrednictwem Clinical Cancer Research.
^ Narodowa Biblioteka Medyczna (24 kwietnia 2020). „Podsumowanie związku: Avicine” . PubChem .
Bibliografia _ Mori, M.; Adachi, Y.; Jakaya, H.; Ishida, T.; Sugi Machi, K. (1996). „Immunohistochemiczna ekspresja beta-ludzkiej go-nadotropiny kosmówkowej w raku jelita grubego” . Jpn. J Surg . 26 (12): 966–70. doi : 10.1007/BF00309954 . PMID 9017956 . S2CID 7330722 – przez PubMed.
^ Triozzi, PL; Gochnour, D.; Marcin, EW; Powell, J.; Kim, JA; Młody, DC; Lombardi, J. (1994). „Kliniczne i immunologiczne skutki syntetycznej beta-ludzkiej szczepionki z gonadotropiną kosmówkową” . Int. J. Oncol . 5 (6): 1447–1454. doi : 10.3892/ijo.5.6.1447 . PMID 21559734 – przez PubMed.
^ Business Wire (5 maja 2004). „AVI BioPharma ogłasza wyniki finansowe za pierwszy kwartał” . Przewód biznesowy . Źródło 30 maja 2020 r . {{ cite web }} : |last= ma nazwę ogólną ( pomoc )
^ Beauregard, Colleen; Fowler, Andrew (2002). „AVI BioPharma ogłasza wyniki finansowe za czwarty kwartał i cały rok 2001” . Waggener Edstrom Bioscience .

[:0-1] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p ^q ^r ^s ^t ^u ^v ^w ^x ^y Adis Insight (15 stycznia 2007). „Szczepionka przeciwnowotworowa – AVI BioPharma” . Wgląd Adisa .

[:1-2] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Lilly (7 stycznia 2001). „AVI BioPharma ogłasza roczne wyniki przeżycia z fazy II badania AVICINE nad szczepionką przeciwnowotworową; badanie pokazuje „znaczące korzyści w zakresie przeżycia” . Lilly . Źródło 30 maja 2020 r .

[:2-3] Biopress Online (11 grudnia 1998). „AVI BioPharma ogłasza dodatkowe dane z wieloośrodkowego badania fazy II preparatu AVICINE w zaawansowanym raku jelita grubego” . Biopress online . Źródło 30 maja 2020 r .

[:3-4] Speits, Keith (12 kwietnia 2017). „Historia akcji Sarepta Therapeutics: przejażdżka kolejką górską biotechnologii” . Motley Głupiec . Źródło 30 maja 2020 r .

[:4-5] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Moulton, Hong M.; Yoshihara, Paul H.; Mason, David H.; Iversen, Patrick L.; Triozzi, Pierre L. (lipiec 2002). „Aktywna specyficzna immunoterapia szczepionką beta-ludzkiego peptydu gonadotropiny kosmówkowej u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami: odpowiedź przeciwciał jest związana z poprawą przeżycia” . 8 . 8 (7): 2044–2051. PMID 12114402 – za pośrednictwem Clinical Cancer Research.

[6] Narodowa Biblioteka Medyczna (24 kwietnia 2020). „Podsumowanie związku: Avicine” . PubChem .

[7] Bibliografia _ Mori, M.; Adachi, Y.; Jakaya, H.; Ishida, T.; Sugi Machi, K. (1996). „Immunohistochemiczna ekspresja beta-ludzkiej go-nadotropiny kosmówkowej w raku jelita grubego” . Jpn. J Surg . 26 (12): 966–70. doi : 10.1007/BF00309954 . PMID 9017956 . S2CID 7330722 – przez PubMed.

[8] Triozzi, PL; Gochnour, D.; Marcin, EW; Powell, J.; Kim, JA; Młody, DC; Lombardi, J. (1994). „Kliniczne i immunologiczne skutki syntetycznej beta-ludzkiej szczepionki z gonadotropiną kosmówkową” . Int. J. Oncol . 5 (6): 1447–1454. doi : 10.3892/ijo.5.6.1447 . PMID 21559734 – przez PubMed.

[9] Business Wire (5 maja 2004). „AVI BioPharma ogłasza wyniki finansowe za pierwszy kwartał” . Przewód biznesowy . Źródło 30 maja 2020 r . {{ cite web }} : |last= ma nazwę ogólną ( pomoc )

[10] Beauregard, Colleen; Fowler, Andrew (2002). „AVI BioPharma ogłasza wyniki finansowe za czwarty kwartał i cały rok 2001” . Waggener Edstrom Bioscience .