BMI1

BMI1
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie Human UniProt:
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, FLVI2/PCGF4, RNF51, flvi-2/bmi-1, protoonkogen BMI1, palec serdeczny wielogrzebieniowy
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
Ontologia genów
Funkcja molekularna
Komponent komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj Człowiek

Białko złożone Polycomb BMI-1, znane również jako białko palca RING grupy 4 (PCGF4) lub białko palca RING 51 (RNF51) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen BMI1 ( specyficzne dla komórek B miejsce integracji wirusa mysiej białaczki Moloneya 1 ). BMI1 jest onkogenem palca serdecznego typu polycomb .

Funkcjonować

BMI1 (homolog regionu insercyjnego Mo-MLV chłoniaka B 1) opisano jako onkogen przez regulację p16 i p19 , które są genami hamującymi cykl komórkowy . Nokaut Bmi1 u myszy powoduje defekty hematopoezy , modelowania szkieletu, funkcji neurologicznych i rozwoju móżdżku . Ostatnio doniesiono, że BMI1 jest szybko rekrutowany do miejsc uszkodzenia DNA, gdzie utrzymuje się przez ponad 8 godzin. Utrata BMI1 prowadzi do wrażliwej na promieniowanie i upośledzonej naprawy pęknięć dwuniciowych DNA przez rekombinację homologiczną.

Bmi1 jest niezbędny do wydajnych samoodnawiających się podziałów komórkowych dorosłych hematopoetycznych komórek macierzystych , a także dorosłych komórek macierzystych nerwów obwodowych i ośrodkowego układu nerwowego. Jednak ma to mniejsze znaczenie dla generacji zróżnicowanego potomstwa. Biorąc pod uwagę, że zmiany fenotypowe u myszy z nokautem Bmi1 są liczne i że Bmi1 ma bardzo szeroką dystrybucję w tkankach, możliwe jest, że reguluje samoodnawianie innych typów somatycznych komórek macierzystych.

Uważa się również, że Bmi1 hamuje starzenie się neuronów poprzez tłumienie p53 .

Białko Bmi-1 oddziałuje z kilkoma szlakami sygnałowymi zawierającymi Wnt , Akt , Notch , Hedgehog i receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK). W rodzinie guzów mięsaka Ewinga (ESFT) knockdown genu BMI-1 miałby ogromny wpływ na szlak sygnałowy Notch i Wnt, które są ważne dla powstawania i rozwoju ESFT. Wykazano, że Bmi-1 pośredniczy we wpływie szlaku sygnałowego Hedgehog na proliferację komórek macierzystych sutka. Bmi-1 reguluje również wiele dalszych czynników lub genów. Tłumi p19Arf i p16Ink4a. Nerwowe komórki macierzyste Bmi-1-/- i HSC mają wysoki poziom ekspresji p19Arf i p16Ink4a, co zmniejsza szybkość proliferacji. Bmi-1 jest również wskazany jako kluczowy czynnik w kontrolowaniu różnicowania i rozwoju komórek Th2 poprzez stabilizację czynników transkrypcyjnych GATA.

Struktura

Gen BMI-1 ma 10,04 kb z 10 eksonami i jest wysoce konserwatywną sekwencją między gatunkami. Ludzki gen BMI-1 jest zlokalizowany na chromosomie 10 (10p11.23). Białko Bmi-1 składa się z 326 aminokwasów i ma masę cząsteczkową 36949 Da. Bmi1 ma palec PIERŚCIEŃ na N-końcu i centralną domenę helisa-obrót-helisa . Domena palca serdecznego jest domeną bogatą w cysteinę (CRD) zaangażowaną w wiązanie cynku i przyczynia się do procesu ubikwitynacji. Wiązanie bmi-1 z pierścieniem 1B znacznie aktywowałoby aktywność ligazy ubikwitynowej E3. Wskazano, że zarówno domena RING, jak i przedłużony ogon N-końcowy przyczyniają się do interakcji bmi-1 i pierścienia 1B.

Znaczenie kliniczne

Wydaje się, że nadekspresja Bmi1 odgrywa ważną rolę w kilku typach nowotworów, takich jak nowotwory pęcherza moczowego, skóry, prostaty, piersi, jajnika, jelita grubego, a także hematologiczne. Jego amplifikacja i nadekspresja jest szczególnie wyraźna w chłoniakach z komórek płaszcza . Wykazano, że hamowanie BMI1 hamuje proliferację glejaka wielopostaciowego , chemoopornego raka jajnika , raka prostaty , trzustki i skóry . Samoodnawianie komórek macierzystych raka jelita grubego zostało zmniejszone przez hamowanie BMI1. Komórki macierzyste raka okrężnicy w ksenoprzeszczepach myszy można wyeliminować poprzez hamowanie genu BMI-1, zapewniając nową potencjalną metodę leczenia raka jelita grubego.

Według badań przeprowadzonych przez kanadyjskich lekarzy utrata ekspresji genu BMI1 w ludzkich neuronach może odgrywać bezpośrednią rolę w rozwoju choroby Alzheimera .

Interakcje

Wykazano, że BMI1 wchodzi w interakcje z:

Linki zewnętrzne

Lokalizacja ludzkiego genomu BMI1 i strona szczegółów genu BMI1 w przeglądarce genomu UCSC .
Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P35226 (białko złożone Polycomb BMI-1) w PDBe-KB .

Dalsza lektura

Ginjala V, Nacerddine K, Kulkarni A, Oza J, Hill SJ, Yao M, Citterio E, van Lohuizen M, Ganesan S (maj 2011). „BMI1 jest rekrutowany do pęknięć DNA i przyczynia się do ubikwitynacji i naprawy H2A wywołanej uszkodzeniem DNA” . Mol. Komórka. Biol . 31 (10): 1972–82. doi : 10.1128/MCB.00981-10 . PMC 3133356 . PMID 21383063 .
Alkema MJ, van der Lugt NM, Bobeldijk RC, Berns A, van Lohuizen M (1995). „Transformacja szkieletu osiowego spowodowana nadekspresją bmi-1 u myszy transgenicznych”. Natura . 374 (6524): 724–7. Bibcode : 1995Natur.374..724A . doi : 10.1038/374724a0 . PMID 7715727 . S2CID 4335040 .
Alkema MJ, Wiegant J, Raap AK, Berns A, van Lohuizen M (1994). „Charakterystyka i lokalizacja chromosomalna ludzkiego protoonkogenu BMI-1”. Szum. Mol. Genet . 2 (10): 1597–603. doi : 10.1093/hmg/2.10.1597 . PMID 8268912 .
Levy LS, Lobelle-Rich PA, Overbaugh J (1993). „flvi-2, cel retrowirusowej mutagenezy insercyjnej w kocich mięsakach chłonnych grasicy, koduje bmi-1”. Onkogen . 8 (7): 1833–8. PMID 8390036 .
Alkema MJ, Bronk M, Verhoeven E, Otte A, van 't Veer LJ , Berns A, van Lohuizen M (1997). „Identyfikacja białek oddziałujących z Bmi1 jako składników multimerycznego kompleksu ssaczego polycomb” . Geny Dev . 11 (2): 226–40. doi : 10.1101/gad.11.2.226 . PMID 9009205 .
Gunster MJ, Satijn DP, Hamer KM, Blaauwen JL, de Bruijn D, Alkema MJ, van Lohuizen M, van Driel R, Otte AP (1997). „Identyfikacja i charakterystyka interakcji między białkiem BMI1 z grupy polycomb kręgowców a ludzkimi homologami polihomeotycznymi” . Mol. Komórka. Biol . 17 (4): 2326–35. doi : 10.1128/mcb.17.4.2326 . PMC 232081 . PMID 9121482 .
Satijn DP, Gunster MJ, van der Vlag J, Hamer KM, Schul W, Alkema MJ, Saurin AJ, Freemont PS, van Driel R, Otte AP (1997). „RING1 jest związany z kompleksem białek grupy polycomb i działa jako represor transkrypcji” . Mol. Komórka. Biol . 17 (7): 4105–13. doi : 10.1128/mcb.17.7.4105 . PMC 232264 . PMID 9199346 .
Alkema MJ, Jacobs J, Voncken JW, Jenkins NA, Copeland NG, Satijn DP, Otte AP, Berns A, van Lohuizen M (1997). „MPc2, nowy mysi homolog białka Drosophila polycomb jest członkiem mysiego kompleksu represora transkrypcji polycomb”. J. Mol. Biol . 273 (5): 993–1003. doi : 10.1006/jmbi.1997.1372 . PMID 9367786 .
Satijn DP, Otte AP (1999). „RING1 oddziałuje z wieloma białkami z grupy Polycomb i wykazuje aktywność rakotwórczą” . Mol. Komórka. Biol . 19 (1): 57–68. doi : 10.1128/mcb.19.1.57 . PMC83865 . _ PMID 9858531 .
Voncken JW, Schweizer D, Aagaard L, Sattler L, Jantsch MF, van Lohuizen M (2000). „Stowarzyszenie chromatyny białka BMI1 z grupy Polycomb jest regulowane przez cykl komórkowy i koreluje z jego stanem fosforylacji”. J. Cell Sci . 112 (24): 4627–39. doi : 10.1242/jcs.112.24.4627 . PMID 10574711 .
Bárdos JI, Saurin AJ, Tissot C, Duprez E, Freemont PS (2000). „HPC3 to nowy ludzki ortolog polycomb, który wchodzi w interakcje i łączy się z RING1 i Bmi1 oraz ma właściwości represji transkrypcyjnej” . J. Biol. chemia . 275 (37): 28785–92. doi : 10.1074/jbc.M001835200 . PMID 10825164 .
Trimarchi JM, Fairchild B, Wen J, Lees JA (2001). „Czynnik transkrypcyjny E2F6 jest składnikiem kompleksu polycomb zawierającego Bmi1 ssaków” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 98 (4): 1519–24. doi : 10.1073/pnas.041597698 . PMC29289 . _ PMID 11171983 .
Levine SS, Weiss A, Erdjument-Bromage H, Shao Z, Tempst P, Kingston RE (2002). „Rdzeń kompleksu represyjnego Polycomb jest składowo i funkcjonalnie zachowany u much i ludzi” . Mol. Komórka. Biol . 22 (17): 6070–8. doi : 10.1128/MCB.22.17.6070-6078.2002 . PMC 134016 . PMID 12167701 .
Suzuki M, Mizutani-Koseki Y, Fujimura Y, Miyagishima H, Kaneko T, Takada Y, Akasaka T, Tanzawa H, Takihara Y, Nakano M, Masumoto H, Vidal M, Isono K, Koseki H (2002). „Zaangażowanie genu Ring1B z grupy Polycomb w specyfikacji osi przednio-tylnej u myszy”. Rozwój . 129 (18): 4171–83. doi : 10.1242/dev.129.18.4171 . PMID 12183370 .
Dimri GP, Martinez JL, Jacobs JJ, Keblusek P, Itahana K, Van Lohuizen M, Campisi J, Wazer DE, Band V (2002). „Onkogen Bmi-1 indukuje aktywność telomerazy i unieśmiertelnia ludzkie komórki nabłonkowe sutka”. Rak Res . 62 (16): 4736–45. PMID 12183433 .
Barna M, Merghoub T, Costoya JA, Ruggero D, Branford M, Bergia A, Samori B, Pandolfi PP (2002). „Plzf pośredniczy w represji transkrypcji ekspresji genów HoxD poprzez przebudowę chromatyny” . Dev. komórka . 3 (4): 499–510. doi : 10.1016/S1534-5807(02)00289-7 . PMID 12408802 .
Cmarko D, Verschure PJ, Otte AP, van Driel R, Fakan S (2003). „Białka wyciszające geny z grupy Polycomb są skoncentrowane w przedziale perichromatyny jądra ssaków” . J. Cell Sci . 116 (część 2): 335–43. doi : 10.1242/jcs.00225 . PMID 12482919 .
Itahana K, Zou Y, Itahana Y, Martinez JL, Beausejour C, Jacobs JJ, Van Lohuizen M, zespół V, Campisi J, Dimri GP (2003). „Kontrola replikacyjnej długości życia ludzkich fibroblastów przez p16 i białko Polycomb Bmi-1” . Mol. Komórka. Biol . 23 (1): 389–401. doi : 10.1128/MCB.23.1.389-401.2003 . PMC 140680 . PMID 12482990 .
Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF (2003). „Bmi-1 jest wymagany do utrzymania dorosłych samoodnawiających się hematopoetycznych komórek macierzystych” . Natura . 423 (6937): 302–5. Bibcode : 2003Natur.423..302P . doi : 10.1038/natura01587 . hdl : 2027.42/62508 . PMID 12714971 . S2CID 4403711 .
Xia ZB, Anderson M, Diaz MO, Zeleznik-Le NJ (2003). „Domena represji MLL oddziałuje z deacetylazami histonowymi, białkami z grupy polycomb HPC2 i BMI-1 oraz białkiem wiążącym korepresor C-końcowy” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 100 (14): 8342–7. Bibcode : 2003PNAS..100.8342X . doi : 10.1073/pnas.1436338100 . PMC 166231 . PMID 12829790 .