BOLD-100
 BOLD-100 Struktura chemiczna
| |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
Drogi podania |
Dożylny |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| CHEBI | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
BOLD-100 , czyli trans-[tetrachlorobis(1H-indazolo)rutenian(III)] sodu , jest lekiem przeciwnowotworowym na bazie rutenu, będącym w fazie badań klinicznych. Od listopada 2021 r. BOLD-100 był testowany w badaniu klinicznym fazy 1b u pacjentów z zaawansowanym rakiem przewodu pokarmowego w połączeniu ze schematem chemioterapii FOLFOX . BOLD-100 jest opracowywany przez firmę Bold Therapeutics Inc.
Struktura
BOLD-100 ma strukturę oktaedryczną z dwoma transindazolami i czterema ligandami chlorkowymi w płaszczyźnie równikowej. Podstawowym kationem BOLD-100 jest sód. Profil zanieczyszczeń BOLD-100 zawiera śladowe ilości cezu
BOLD-100 pochodne
BOLD-100 to trans-[tetrachlorobis(1H-indazolo)rutenian(III)] sodu z cezem jako pośrednią postacią soli. BOLD-100 został opracowany z blisko spokrewnionej cząsteczki rutenu KP1339 (znanej również jako IT-139 lub NKP-1339), która jest również trans-[tetrachlorobis(1H-indazolo)rutenianem(III)] sodu, ale ma różne metody wytwarzania i czystość profile. Nazwy są często używane zamiennie.
Cząsteczką prekursorową BOLD-100 jest KP1019 , która jest odpowiednikiem soli indazolu. KP1019 wszedł wcześniej do badań klinicznych fazy 1, ale rozwój został zatrzymany z powodu niskiej rozpuszczalności w wodzie, co doprowadziło do opracowania KP1339 i BOLD-100, które są łatwo rozpuszczalne w wodzie. KP1019 i KP1339 zostały wynalezione przez dr Kepplera z Uniwersytetu Wiedeńskiego.
Synteza
Syntezę BOLD-100 przeprowadza się przez traktowanie RuCl3 nadmiarem 1H-indazolu w stężonym wodnym roztworze HCl. Otrzymaną sól indazoliową traktuje się CsCl i przeprowadza się wymianę soli, która przekształca sól cezu w końcową sól sodową. Produkt leczniczy jest przygotowany w postaci liofilizowanego proszku do podawania pozajelitowego. [ potrzebne źródło ]
Mechanizm akcji
BOLD-100 zabija komórki rakowe poprzez wiele mechanizmów, prowadząc do śmierci komórki poprzez apoptozę . BOLD-100 hamuje GRP78 i zmienia odpowiedź niezwiniętego białka (UPR), jednocześnie indukując reaktywne formy tlenu (ROS), co prowadzi do uszkodzenia DNA. BOLD-100 może współdziałać z chemioterapią cytotoksyczną i środkami celowanymi w celu poprawy śmierci komórek nowotworowych. BOLD-100 powoduje również immunogenną śmierć komórek w organoidach raka okrężnicy.
Rozwój kliniczny
Cząsteczka prekursora BOLD-100, KP1339, została przetestowana w badaniu klinicznym fazy 1 monoterapii u pacjentów z zaawansowanym rakiem, którzy byli wcześniej intensywnie leczeni. W tym badaniu zwiększania dawki KP1339 podano 46 pacjentom w dawkach w zakresie od 20 mg/m2 do 780 mg/m2. KP1339 był dobrze tolerowany, a zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem występującymi u > 20% pacjentów były nudności, zmęczenie, wymioty, niedokrwistość i odwodnienie. Te zdarzenia niepożądane były głównie stopnia 2. lub niższego. Spośród 38 pacjentów, u których można było ocenić skuteczność, dziewięciu pacjentów osiągnęło stabilizację choroby, a u jednego pacjenta trwała częściowa odpowiedź. Ustalono, że dawka zalecana w fazie 2. wynosi 625 mg/m2. BOLD-100 jest testowany w badaniu klinicznym fazy 1b w połączeniu ze schematem chemioterapii FOLFOX (5-fluorouracyl, leukoworyna i oksaliplatyna) w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego, w tym raka żołądka, trzustki, okrężnicy i dróg żółciowych. To badanie obejmuje fazę zwiększania dawki, po której następuje rozszerzenie kohorty i oczekuje się, że obejmie 80 pacjentów.