KP1019
 KP1019 Struktura chemiczna
| |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
Drogi podania |
Dożylnie (jako sól sodowa, KP1339) |
| Identyfikatory | |
| |
| UNII | |
| CHEBI | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C21H19CI4N6Ru _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 598,29 g·mol -1 |
KP1019 lub trans- [tetrachlorobis(1H - indazolo)rutenian(III)] indazolu jest jednym z czterech rutenowych leków przeciwnowotworowych, które mają wejść do badań klinicznych fazy I, pozostałe to BOLD-100 , NAMI-A i TLD- 1433. Badania nad lekami na bazie rutenu dostarczyły nowych alternatyw dla chemioterapeutyków na bazie platyny, takich jak cisplatyna i jej pochodne. KP1019 jest przydatny w przypadku guzów z przerzutami i guzów opornych na cis-platynę. Wykazuje silną cytotoksyczność wobec guzów pierwotnych, zwłaszcza raka jelita grubego.
Struktura i właściwości
KP1019 ma strukturę oktaedryczną z dwoma trans N-donorowymi indazolami i czterema ligandami chlorkowymi w płaszczyźnie równikowej. Ma niską rozpuszczalność w wodzie, co utrudnia transport w krwioobiegu. Wiązania Ru-Cl są nietrwałe, a KP1019 łatwo wymienia ligandy chloro w obecności wody.
Pochodne KP1019
Ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie KP1019 jest często przygotowywany jako sól sodowa, podstawa KP-1339 i BOLD-100 . Poprzez zastąpienie pierścieni indazolowych pierścieniami imidazolowymi powstaje pochodna KP418. KP418 wykazuje również działanie przeciwnowotworowe, jednak nie przeszedł I fazy badań klinicznych. KP418 wykazuje wolniejszy wychwyt komórkowy i wolniejsze wiązanie białek. Podobnie jak w przypadku KP418, zastąpienie jednego z ligandów imidazolowych DMSO daje NAMI-A. NAMI-A jest uważany za jeden z dwóch wiodących leków przeciwnowotworowych na bazie rutenu, obok BOLD-100 . Oba weszły do badań klinicznych.
Synteza
KP1019 syntetyzuje się przez ogrzewanie RuCl3-3H2O pod chłodnicą zwrotną z HCl i etanolem. Etanol usunięto i pozostawiono do przereagowania indazolu z roztworem w temperaturze 70°C. Otrzymaną substancję stałą zbiera się przez filtrację i ocenia się jej czystość za pomocą spektroskopii w zakresie widzialnym UV, analizy elementarnej i określenia potencjału redukcyjnego.
Mechanizm akcji
Aktywacja przez redukcję
Aktywna forma KP1019 ma Ru w stanie 2+. Hipoksyczne środowisko tkanki komórek nowotworowych ułatwia tę redukcję i specyficzne działanie na komórki rakowe w stosunku do zdrowych komórek. Wewnątrzkomórkowy środek redukujący jest nieznany, ale glutation jest dobrym kandydatem, ponieważ redukuje w sposób wyuzdany i ma potencjał redukcyjny równy przejściu Ru z 3+ do 2+. Ten mechanizm działania jest również korzystny pod względem skuteczności. Wzrost potencjału redukcyjnego Ru(III) dodatnio koreluje z aktywnością antyproliferacyjną kompleksu.
Reaktywność z białkami surowicy
KP1019 wiąże transferynę (Tf), glikoproteinę składającą się z 700 aminokwasów, w kieszeni zwykle wiąże się z 2 atomami Fe 3+ . Białko transferyny wiąże się z receptorem transferyny i jest pobierane do komórki przez endocytozę. Białko to i jego receptory ulegają nadekspresji w komórkach nowotworowych ze względu na zwiększone zapotrzebowanie na żelazo i uważa się, że transport Tf jest przyczyną gromadzenia się związków rutenu w guzach. Badania CD i ESI-MS wykazały, że jedna cząsteczka Tf wiąże się poprzez dwa kompleksy rutenu. Uwalnianie wewnątrzkomórkowe wymaga znacznego wzrostu pH ze względu na wysokie powinowactwo wiązania. Kwas cytrynowy lub 5'-trifosforan adenozyny, które są obecne in vivo, są zdolne do uwalniania KP1019.
Albumina surowicy ludzkiej, najbardziej obecne białko w osoczu krwi, wiąże się z KP1019 w stosunku białko:lek 1:4. W osoczu wiąże się prawie wyłącznie z białkami, do 90%. Możliwe, że albumina służy do wiązania dostępnych leków Ru, dopóki nie zostaną one przetransportowane do komórki przez Tf.
Interakcja z DNA
Większość związków przeciwnowotworowych na bazie metali silnie oddziałuje z DNA. Testy wiązania KP1019 z czterema powszechnymi zasadami nukleotydowymi ujawniają preferencję dla 5'-monofosforanu guanozyny i 5'-monofosforanu adenozyny. KP1019 jest w stanie słabo rozkręcać i zginać DNA. Podczas gdy związki oparte na Pt celują również w puryny, uszkodzenia DNA KP1019 mogą różnić się ilością i siłą. W komórkach nowotworowych lek indukuje 15-krotnie niższą wydajność sieciowania międzyniciowego DNA niż cisplatyna. Oddziaływanie KP1019 i jego zawierającego imidazol analogu KP418 z DNA nasila się w niedotlenionym środowisku, któremu podlegają komórki nowotworowe. To odpowiednio zwiększyło również cytotoksyczność.
Przedkliniczna skuteczność raka
Oba KP1019 i KP1339 indukują apoptozę w liniach komórkowych raka jelita grubego SW480 i HT29 . Jest to indukowane głównie przez utratę potencjału błony mitochondrialnej w wysokim odsetku komórek. Uważa się, że pęknięcia nici DNA nie są przyczyną poważnych uszkodzeń. Wynika to z faktu, że śmierć wywołana przez KP1019 jest niezależna od statusu p53 komórki. Badania wykazały, że stres oksydacyjny przyczynia się do apoptozy indukowanej przez KP1019. Ponadto wykazano, że KP1019 przeciwdziała oporności guza na inne leki na bazie metali. KP1019 nie wydaje się być podatny na ten sam mechanizm nabywania lekooporności przez komórki nowotworowe, jak inne leki na bazie metali i pozostaje silny w liniach komórkowych znanych ze swojej lekooporności. KP1019 ma znaczącą aktywność przeciwnowotworową w indukowanym chemicznie raku jelita grubego u szczurów, przewyższając jego aktywność in vitro. Szczurzy model raka jelita grubego jest wysoce analogiczny do ludzkiego raka jelita grubego i stanowi obiecujący cel dla leku. Szczep drożdży Saccharomyces cerevisiae służy jako model komórkowy dla KP1019 i wykazuje indukowane uszkodzenie DNA, opóźnienie cyklu komórkowego i śmierć komórki.
Badania kliniczne I fazy
KP1019 podawano pacjentom dwa razy w tygodniu w dawkach od 25 mg do 600 mg przez trzy tygodnie. Pacjenci mieli zaawansowane guzy lite. Pięciu na sześciu pacjentów zaobserwowało stabilizację choroby do 10 tygodni. Nie zgłoszono żadnych poważnych skutków ubocznych KP1019.