NAMI-A
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
Drogi podania |
Dożylny |
| Kod ATC |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| UNII | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 8 H 15 Cl 4 N 4 O Ru S |
| Masa cząsteczkowa | 458,17 g·mol -1 |
NAMI-A , KP1019 i BOLD-100 to trzy rutenowe środki przeciwnowotworowe , które weszły do badań klinicznych . Wbrew temu, co można znaleźć w niektórych artykułach, „pseudonim NAMI nie jest akronimem „New Anticancer Metastasis Inhibitor”, ale ma znacznie bardziej prozaiczne pochodzenie. Został stworzony przez studenta jako skrócona nazwa wzoru chemicznego kompleksu: „NA” pochodzi od symbolu sodu, a „MI” od słowa imidazol. Odpowiednia sól imidazoliowa została nazwana po prostu NAMI-A, aby zaznaczyć, że była to ulepszona wersja prototypu NAMI”.
NAMI-A, KP1019 i BOLD-100 opierają się przede wszystkim na wykorzystaniu metalicznego rutenu. Ruten jest nieznany żywym systemom, z silną zdolnością tworzenia kompleksów z licznymi ligandami. Jego częściowo wypełniona podpowłoka 4d pozwala mu tworzyć kompleksy przydatne w wielu różnych zastosowaniach, w tym w katalizie, elektronice, fotochemii, bioczujnikach i lekach przeciwnowotworowych. Ruten, w przeciwieństwie do tradycyjnych kompleksów platyny, takich jak cisplatyna , wykazuje większą odporność na hydrolizę i bardziej selektywne działanie na nowotwory . [ potrzebne źródło ]
Tło
Nowy inhibitor przerzutów nowotworowych lub NAMI-A jest lekiem przeciwnowotworowym na bazie rutenu i jest jednym z dwóch leków na bazie rutenu, które weszły do badań klinicznych.
NAMI-A jest uważany za preparat proleku, który staje się aktywny po hydrolizie . Przy pH 7,4 chlorek jest wymieniany z cząsteczką wody, co neutralizuje ładunek -1 cząsteczki. Przy niższym pH imidazol jest rozszczepiany i zastępowany wodą.
W przeciwieństwie do cisplatyny, leku opartego na platynie, wykazano in vivo, że NAMI-A nie hamuje wzrostu guza pierwotnego, ale zmniejsza szybkość, z jaką pojawiają się przerzuty. Stwierdzono również, że w porównaniu z wysoce cytotoksycznymi związkami platyny, NAMI-A jest znacznie mniej cytotoksyczna i ma odmienny mechanizm działania.
Badania przedkliniczne
Przeprowadzono kilka badań przedklinicznych w różnych systemach modelowych.
W 2002 roku badanie opublikowane przez Vacca i in. wykazało, że komórki śródbłonka inkubowane z NAMI-A nie były zdolne do proliferacji, ale NAMI-A nie zabijało komórek, które już wyrosły.
Przeprowadzono jedną próbę w celu sprawdzenia skuteczności NAMI-A u kobiet, którym wszczepiono komórki raka sutka MCa. Stwierdzono, że NAMI-A wykazuje bardzo małą toksyczność, ale udało się zmniejszyć tempo przerzutów. Być może najbardziej imponujące jest to, że chociaż NAMI-A jest bardzo wrażliwy na środowisko, może być skuteczny w różnych warunkach.
Badania kliniczne
Badania kliniczne przeprowadzono w Holenderskim Instytucie Raka (NKI).
Faza I – monoterapia
Badania fazy I przeprowadzono na NAMI-A u pacjentów z różnymi guzami litymi 3 godziny dziennie, 5 dni w tygodniu, przez 3 tygodnie w różnych dawkach. Lek podawano dożylnie z port-a-cath i bez . Zaobserwowano kilka działań niepożądanych, w tym:
- Łagodna toksyczność hematologiczna - toksyczność związana z krwią
- Mdłości
- Wymioty
- Biegunka
- jamy ustnej – zapalenie jamy ustnej i warg
- Zmęczenie
- kreatyniny – toksyczność powszechna (CTC) stopnia 1 i 2 – Wysokie poziomy wskazują na dysfunkcję nerek
- Gorączka
- Reakcje nadwrażliwości na lek
- Zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia
- Pęcherze na dłoniach i stopach
Spośród 24 pacjentów biorących udział w badaniu, 20 oceniono pod kątem ostatecznych wyników. Pod koniec badania u 19 z 20 pacjentów stwierdzono progresję choroby, podczas gdy u 1 pacjenta nie stwierdzono progresji.
Ze względu na te wyniki nie kontynuowano badań fazy II z użyciem NAMI-A jako leku solowego. [ potrzebne źródło ]
Faza I i II – terapia skojarzona z gemcytabiną
Ze względu na negatywne wyniki niezależnego badania fazy I oraz wiedzę, że NAMI-A spowalnia postęp przerzutów, a nie wzrost pierwotnego guza, przeprowadzono badania fazy I i II z użyciem gemcytabiny, analogu nukleozydu , który wykazał odnieść sukces w leczeniu raka płuc. [ potrzebne źródło ]
Próba fazy I
Badania fazy I przeprowadzono w celu określenia optymalnej i maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) NAMI-A oraz określenia farmakokinetyki NAMI-A i gemcytabiny podawanych łącznie. Osiągnięto to poprzez badanie eskalacji dawki. Minimalna dawka wynosiła 300 mg/m2 w schemacie 28-dniowym, a maksymalna dawka wynosiła 600 mg/m2 podawana w schemacie 21-dniowym. Do badania włączono 32 pacjentów, z których wszyscy mieli postać niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), mediana wieku 57 lat, u większości zdiagnozowano stopień zaawansowania choroby III i IV.
Badanie fazy II
Badania fazy II przeprowadzono w celu oceny wpływu NAMI-A w połączeniu z gemcytabiną na progresję raka. Oprócz pacjentów z badania I fazy dodano 19 pacjentów. Spośród 27 pacjentów ocenianych pod kątem wyników końcowych -15 wykazało działanie przeciwnowotworowe, 10 wykazało stabilną progresję choroby przez 6-10 tygodni, a 1 pacjent wykazywał częściową remisję ( PR) przy dawce 300 mg/m2 przez 21 dni. [ potrzebne źródło ]
U chorego, u którego zaobserwowano częściową remisję, wystąpiła faza I fazy zwiększania dawki. Aby rozszerzyć badanie, w badaniu fazy II musiał być co najmniej jeden pacjent, który wykazał PR jako najlepszą odpowiedź. Niestety tak się nie stało. Ponadto stwierdzono, że wyniki NAMI-A w skojarzeniu z gemcytabiną nie wykazały lepszych wyników niż w badaniach przeprowadzonych z samą gemcytabiną.
Z powodu tych wyników badania kliniczne zostały zakończone. [ potrzebne źródło ]