Bioszkło 45S5
Bioszkło 45S5 lub fosfokrzemian wapnia i sodu jest bioaktywnym szkłem składającym się z 45 % wagowych SiO2 , 24,5% wagowych CaO, 24,5% wagowych Na2O i 6,0% wagowych P2O5 . Typowe zastosowania Bioglass 45S5 obejmują: biomateriały do przeszczepów kości , naprawę ubytków przyzębia, naprawę czaszki i szczękowo-twarzową, opatrywanie ran, kontrolę utraty krwi, stymulację regeneracji naczyń i naprawę nerwów.
Nazwa „ Bioglass® ” została zastrzeżona przez University of Florida jako nazwa oryginalnej kompozycji 45S5. Dlatego powinno się go używać wyłącznie w odniesieniu do składu 45S5, a nie jako ogólnego określenia szkieł bioaktywnych. Bioszkło 45S5 jest dostępne w handlu pod zarejestrowaną nazwą handlową NovaMin , której właścicielem jest firma farmaceutyczna GlaxoSmithKline . NovaMin to bioaktywne szkło, które zostało zmielone na drobne cząstki o średniej wielkości mniejszej niż 20 mikronów. Może zmniejszać nadwrażliwość zębiny poprzez blokowanie otwartych kanalików zębinowych oraz dostarczanie jonów wapnia (Ca 2+ ) i fosforanów (PO 4 3− ) w celu utworzenia hydroksywęglanu apatytu (HCA), głównego składnika mineralnego tkanki kostnej u ssaków. NovaMin jest aktywnym składnikiem pasty do zębów Sensodyne „Repair & Protect”, z wyjątkiem przypadków sprzedaży w Stanach Zjednoczonych, która zamiast tego zawiera fluorek cynawy .
Charakterystyka
Bioaktywne szkło 45S5 ma biały kolor i jest w postaci proszku, z cząsteczkami o medianie wielkości mniejszej niż 20 mikronów. Jego skład chemiczny wagowy to: krzemionka (SiO 2 ) 43-47%, tlenek wapnia (CaO) 22,5-26,5%, pięciotlenek fosforu (P 2 O 5 ) 5-7% i tlenek sodu (Na 2 O) 22,5-26,5. %>
Szkła to niekrystaliczne, amorficzne ciała stałe, które zwykle składają się z materiałów na bazie krzemionki z innymi pomniejszymi dodatkami. W porównaniu ze szkłem sodowo-wapniowym (powszechnie stosowanym np. w oknach czy butelkach), Bioglass 45S5 zawiera mniej krzemionki, a większe ilości wapnia i fosforu. Nazwa 45S5 oznacza szkło zawierające 45% wagowych SiO2 i stosunek molowy wapnia do fosforu 5:1. Ten wysoki stosunek wapnia do fosforu sprzyja tworzeniu się apatytu ; jony wapnia i krzemionki mogą działać jako jądra krystalizacji. Niższe stosunki Ca:P nie wiążą się z kością. Specyficzny skład Bioglass 45S5 jest optymalny w zastosowaniach biomedycznych ze względu na jego skład podobny do składu hydroksyapatytu , mineralnego składnika kości. To podobieństwo zapewnia zdolność Bioglass 45S5 do integracji z żywą kością.
Ta kompozycja bioaktywnego szkła jest stosunkowo miękka w porównaniu do innych szkieł . Można go obrabiać , najlepiej narzędziami diamentowymi, lub szlifować na proszek. Bioszkło 45S5 należy przechowywać w suchym środowisku, ponieważ łatwo wchłania wilgoć i wchodzi z nią w reakcję. Bioszkło 45S5 to pierwsza formuła sztucznego materiału, który, jak stwierdzono, wiąże się chemicznie z kością, a jego odkrycie doprowadziło do powstania serii innych bioaktywnych szkieł . Jedną z jego głównych zalet medycznych jest biokompatybilność, przejawiająca się w zdolności do unikania reakcji immunologicznej i włóknistej otoczki. Jego podstawowym zastosowaniem jest naprawa uszkodzeń kości lub ubytków zbyt dużych, aby mogły zostać zregenerowane naturalnym procesem.
Historia
Bioszkło 45S5 jest ważne w dziedzinie materiałów biomimetycznych jako jeden z pierwszych całkowicie syntetycznych materiałów, które bezproblemowo łączą się z kością. Został opracowany przez Larry'ego L. Hencha pod koniec lat sześćdziesiątych. Pomysł na materiał przyszedł mu do głowy podczas jazdy autobusem w 1967 roku. Pracując jako adiunkt na Uniwersytecie Florydy, dr Hench zdecydował się wziąć udział w Konferencji Badań nad Materiałami Armii Stanów Zjednoczonych, która odbyła się w Sagamore w stanie Nowy Jork, gdzie planował mówić o materiałach elektronicznych odpornych na promieniowanie. Zaczął omawiać swoje badania z innym podróżnikiem w autobusie, pułkownikiem Klinkerem, który niedawno wrócił do Stanów Zjednoczonych po odbyciu służby wojskowej jako oficer zaopatrzenia medycznego w Wietnamie.
Po wysłuchaniu opisu swoich badań dr Hench, pułkownik zapytał: „Jeśli możesz stworzyć materiał, który przetrwa ekspozycję na promieniowanie o wysokiej energii, czy możesz stworzyć materiał, który przetrwa ekspozycję na ludzkie ciało?” Następnie Klinker opisał amputacje, których był świadkiem w Wietnamie, które wynikały z odrzucenia przez organizm metalowych i plastikowych implantów. Hench zdał sobie sprawę, że potrzebny jest nowy materiał, który mógłby tworzyć żywą więź z tkankami w ciele.
Kiedy Hench wrócił na Florydę po konferencji, złożył propozycję do US Army Medical Research and Design Command. Otrzymał fundusze w 1968 r., aw listopadzie 1969 r. Hench zaczął syntetyzować małe prostokąty z tego, co nazwał szkłem 45S5. Ted Greenlee, adiunkt chirurgii ortopedycznej na University of Florida, wszczepił je w kości udowe szczura w szpitalu VA w Gainesville. Sześć tygodni później Greenlee zadzwonił do Hencha z pytaniem: „Larry, co to za próbki, które mi dałeś? Nie wyjdą z kości. Ciągnąłem je, naciskałem, złamałem kość i nadal są unieruchomiony w miejscu”.
Dzięki temu pierwszemu udanemu eksperymentowi narodził się Bioglass i zbadano pierwsze kompozycje. Hench opublikował swój pierwszy artykuł na ten temat w 1971 roku w Journal of Biomedical Materials Research, a jego laboratorium kontynuowało prace nad projektem przez następne 10 lat, przy ciągłym finansowaniu ze strony armii amerykańskiej. Do 2006 roku opublikowano ponad 500 artykułów na temat okularów bioaktywnych z różnych laboratoriów i instytucji na całym świecie. Pierwszym pomyślnym zastosowaniem bioszkła 45S5 w chirurgii była wymiana kosteczek słuchowych w uchu środkowym w leczeniu przewodzeniowego ubytku słuchu , a materiał ten jest nadal używany w zastosowaniach związanych z odbudową kości.
Inne zastosowania obejmują czopki do implantacji w szczęce po ekstrakcji zęba . Do odbudowy kości można użyć materiałów kompozytowych wykonanych z Bioszkła 45S5 i własnej kości pacjenta. Prowadzone są dalsze badania w celu opracowania nowych technik przetwarzania, aby umożliwić szersze zastosowanie bioszkła.
Aplikacje
Bioszkło 45S5 jest stosowane w szczękach i ortopedii, w ten sposób rozpuszcza się i może stymulować naturalną kość do samonaprawy. Szkło bioaktywne zapewnia dobrą osteokonduktywność i bioaktywność, może dostarczać komórki i jest biodegradowalne. To czyni go doskonałym kandydatem do zastosowania w inżynierii tkankowej. Chociaż wiadomo, że materiał ten jest kruchy, nadal jest szeroko stosowany w celu przyspieszenia wzrostu kości, ponieważ nowe formy szkieł bioaktywnych są oparte na kompozycjach boranowych i borokrzemianowych. Bioszkło może być również domieszkowane różnymi ilościami pierwiastków, takich jak miedź, cynk lub stront, które mogą umożliwić wzrost i tworzenie zdrowej kości. Tworzenie nowej chrząstki można również indukować za pomocą bioaktywnego szkła, stosując in vitro hydrożeli zaszczepionych chondrocytami i może służyć jako podłoże podchrzęstne dla konstruktów osteochondralnych inżynierii tkankowej.
Bioaktywne szkło na bazie boranu ma kontrolowane tempo degradacji, aby dopasować się do tempa, w jakim tworzy się rzeczywista kość. Wykazano, że tworzenie kości poprawia się, gdy używa się tego rodzaju materiału. Po wszczepieniu do kości udowych królika bioaktywne szkło 45S5 wykazało, że może indukować proliferację kości w znacznie szybszym tempie niż syntetyczny hydroksyapatyt (HA). Szkło 45S5 może być również osteokondukcyjne i osteoindukcyjne , ponieważ umożliwia wzrost nowej kości wzdłuż styku kość-implant, jak również w styku kość-implant. Przeprowadzono badania w celu określenia procesu, w którym może indukować tworzenie kości. Wykazano, że szkło 45S5 degraduje i uwalnia jony sodu, a także rozpuszczalną krzemionkę, a połączenie wszystkich tych jonów mówi się, że tworzy nową kość. Udowodniono, że bioszkło boranowe może wspierać proliferację i różnicowanie komórek in vitro i in vivo. Wykazano również, że nadaje się do stosowania jako substrat do uwalniania leku podczas leczenia infekcji kości. Pojawiły się jednak obawy, czy uwalnianie boru do roztworu w postaci jonów boranowych będzie toksyczne dla organizmu. Wykazano, że w statycznych warunkach hodowli komórkowej szkła boranowe były toksyczne dla komórek, ale nie w warunkach hodowli dynamicznej.
Bioaktywne szkło zostało zastosowane w urządzeniach medycznych, aby pomóc przywrócić słuch głuchej pacjentce przy użyciu Bioglass 45S5 w 1984 r. Pacjentka straciła słuch z powodu infekcji ucha, która spowodowała degradację dwóch z trzech kości w jej uchu środkowym. Implant miał zastąpić uszkodzoną kość i przenosić dźwięk z błony bębenkowej do ślimaka, przywracając pacjentowi słuch. Zanim ten materiał był dostępny, używano tworzyw sztucznych i metali, ponieważ nie powodowały one reakcji w organizmie; jednak ostatecznie zawiodły, ponieważ tkanka wokół nich rosła po implantacji. Proteza wykonana z Bioszkła 45S5 została wykonana tak, aby pasowała do pacjenta, a większość wykonanych protez była w stanie zachować funkcjonalność po 10 latach. Endosseous Ridge Maintenance Implant wykonany z Bioszkła 45S5 był kolejnym urządzeniem, które można było wprowadzić w miejsca ekstrakcji zęba, które naprawiłoby korzenie zębów i pozwoliło na uzyskanie stabilnego grzbietu protezy.
Innym obszarem, w którym badano zastosowanie szkła bioaktywnego, jest rekonstrukcja szkliwa zębów , która okazała się trudnym zadaniem w dziedzinie stomatologii. Szkliwo składa się z bardzo zorganizowanej hierarchicznej mikrostruktury nanokryształów hydroksyapatytu węglanowego. Istnieją doniesienia, że pasta Bioglass 45S5-kwas fosforowy może być stosowana do tworzenia warstwy interakcji, która może blokować ujścia kanalików zębinowych, a zatem może być użyteczna w leczeniu zmian nadwrażliwości zębiny . Materiał ten w środowisku wodnym mógłby mieć właściwości antybakteryjne, co jest korzystne w przyzębia . W badaniu przeprowadzonym przy użyciu bioszkła 45S5 biofilmy S. sanguis wyrosły na nieaktywnych cząstkach szkła, a biofilm wyhodowany na bioszkle był znacznie niższy niż na nieaktywnym szkle. Stwierdzono, że bioszkło może zmniejszać kolonizację bakteryjną, co może wspomagać osteointegrację. Wysoce skutecznym antybakteryjnym bioaktywnym szkłem jest S53P4, które, jak doniesiono, wykazuje wysoką aktywność przeciwdrobnoustrojową i nie wydaje się selekcjonować oporności w testowanych szczepach drobnoustrojów. Bioaktywne szkła pochodzące z zolu-żelu, takie jak CaPSiO i CaPSiO II, również wykazywały właściwości antybakteryjne. Badania przeprowadzone na S. epidermidis i E. coli wyhodowanych z bioaktywnym szkłem wykazały, że bioaktywne szkło 45S5 ma bardzo wysoką odporność antybakteryjną. W eksperymencie zaobserwowano również, że istniały przypominające igły szczątki bioszkła, które mogły rozerwać ściany komórkowe bakterii i uczynić je nieaktywnymi.
GlaxoSmithKline używa tego materiału jako aktywnego składnika pasty do zębów pod nazwą handlową NovaMin , która może pomóc w naprawie drobnych dziur i zmniejszeniu wrażliwości zębów . Opracowano bardziej zaawansowane preparaty Bioglass zawierające fluor, które zapewniają silniejszą i trwalszą ochronę przed nadwrażliwością. Uważa się, że włączenie fluoru do szkła, a nie jako rozpuszczalnego dodatku, takiego jak pasta do zębów BioMin, optymalizuje tempo rozwoju apatytu, który chroni zęby przed nadwrażliwością do 12 godzin.
Mechanizm akcji
Po wszczepieniu Bioglass 45S5 reaguje z otaczającym płynem fizjologicznym, powodując tworzenie się warstwy apatytu hydroksywęglanowego (HCA) na powierzchni materiału. Warstwa HCA ma podobny skład do hydroksyapatytu , fazy mineralnej kości, cecha, która pozwala na silne oddziaływanie i integrację z kością. Proces, w którym zachodzi ta reakcja, można podzielić na 12 etapów. Pierwsze 5 etapów jest związanych z reakcją bioszkła na środowisko w ciele i następuje szybko na powierzchni materiału w ciągu kilku godzin. Etapy reakcji 6-10 szczegółowo opisują reakcję organizmu na integrację biomateriału i proces integracji z kością. Etapy te występują w skali kilku tygodni lub miesięcy. Kroki są rozdzielone w następujący sposób:
- Jony alkaliczne (np. Na + i Ca 2+ ) na powierzchni szkła szybko wymieniają się z jonami wodoru lub hydroniowymi z otaczających płynów ustrojowych. Poniższa reakcja pokazuje ten proces, który powoduje hydrolizę grup krzemionkowych. Gdy to nastąpi, pH roztworu wzrasta.
- Si⎯O⎯Na + + H + + OH − → Si⎯OH + + Na + (aq) + OH −
- W wyniku wzrostu stężenia hydroksylu (OH − ) na powierzchni (w wyniku etapu 1) następuje rozpuszczenie sieci szkła krzemionkowego, co widać po zerwaniu wiązań Si⎯O⎯Si. Rozpuszczalna krzemionka jest przekształcana do postaci Si(OH) 4 , a na powierzchni materiału następuje tworzenie silanoli (Si⎯OH). Reakcję zachodzącą na tym etapie przedstawiono poniżej:
- Si⎯O⎯Si + H 2O → Si⎯OH + OH⎯Si
- Grupy silanolowe na powierzchni materiału ulegają kondensacji i repolimeryzacji, tworząc warstwę żelu krzemionkowego na powierzchni bioszkła. W wyniku pierwszych kroków powierzchnia zawiera bardzo mało alkaliów. Reakcję kondensacji przedstawiono poniżej:
- Si⎯OH + Si⎯OH → Si⎯O⎯Si
- Bezpostaciowy Ca 2+ i PO 4 3− gromadzą się w warstwie bogatej w krzemionkę (utworzonej w kroku 3) zarówno z otaczających płynów ustrojowych, jak iz większości bioszkła. Tworzy to warstwę składającą się głównie z CaO⎯P 2 O 5 na wierzchu warstwy krzemionki.
- CaO⎯P 2 O 5 utworzona w kroku 4 zawiera OH − i CO 3 2− z roztworu ustrojowego, powodując jego krystalizację. Warstwa ta nazywana jest mieszanym gazowanym hydroksyapatytem (HCA).
- Czynniki wzrostu adsorbują ( adsorpcja ) na powierzchni bioszkła ze względu na jego strukturalne i chemiczne podobieństwo do hydroksyapatytu.
- Adsorbowane czynniki wzrostu powodują aktywację makrofagów M2 . Makrofagi M2 mają tendencję do promowania gojenia się ran i inicjowania migracji komórek progenitorowych do miejsca urazu. W przeciwieństwie do tego makrofagi M1 uaktywniają się, gdy wszczepiany jest niezgodny biologicznie materiał, wywołując reakcję zapalną.
- Wyzwalane przez aktywację makrofagów M2, mezenchymalne komórki macierzyste i komórki osteoprogenitorowe migrują na powierzchnię Bioglass i przyczepiają się do warstwy HCA.
- Komórki macierzyste i komórki osteoprogenitorowe na powierzchni HCA różnicują się, by stać się komórkami osteogennymi, zwykle obecnymi w tkance kostnej , zwłaszcza osteoblastami .
- Przyłączone i zróżnicowane osteoblasty wytwarzają i osadzają składniki macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), głównie kolagen typu I , główny składnik białkowy kości.
- Kolagen ECM ulega mineralizacji , co normalnie zachodzi w kości natywnej. Nanoskalowe kryształy hydroksyapatytu tworzą warstwową strukturę z osadzonym kolagenem na powierzchni implantu.
- Po tych reakcjach wzrost kości trwa, ponieważ nowo rekrutowane komórki nadal funkcjonują i ułatwiają wzrost i naprawę tkanek. Implant Bioglass nadal ulega degradacji i przekształca się w nowy materiał ECM.
Produkcja
Istnieją dwie główne techniki wytwarzania stosowane do syntezy bioszkła. Pierwszym z nich jest synteza hartowania w stanie stopionym, która jest konwencjonalną technologią wytwarzania szkła stosowaną przez Larry'ego Hencha, kiedy po raz pierwszy wyprodukował ten materiał w 1969 roku. Metoda ta obejmuje topienie mieszaniny tlenków, takich jak SiO2 , Na2O , CaO i P2O 5 w wysokich temperaturach na ogół powyżej 1100-1300 °C. Tygle platynowe lub ze stopów platyny stosowane są w celu uniknięcia zanieczyszczeń, które mogłyby zakłócać reaktywność chemiczną produktu w organizmie. Wyżarzanie jest kluczowym krokiem w formowaniu części masowych, ze względu na dużą rozszerzalność cieplną materiału. Obróbka cieplna bioszkła zmniejsza zawartość lotnych tlenków metali alkalicznych i wytrąca kryształy apatytu w szklanej matrycy. Jednak rusztowania powstałe w wyniku technik hartowania w stanie stopionym są znacznie mniej porowate w porównaniu z innymi metodami wytwarzania, co może prowadzić do defektów w integracji tkanek po wszczepieniu in vivo.
Drugą metodą jest synteza zolowo-żelowa Bioszkła. Proces ten prowadzi się w znacznie niższych temperaturach niż tradycyjne metody topienia. Polega na utworzeniu roztworu (zolu), który składa się z prekursorów metaloorganicznych i soli metali. Następnie w wyniku reakcji hydrolizy i kondensacji tworzy się żel, który poddaje się obróbce termicznej w celu suszenia, tworzenia tlenków i usuwania związków organicznych. Ze względu na niższe temperatury wytwarzania stosowane w tej metodzie, istnieje wyższy poziom kontroli składu i jednorodności produktu. Ponadto bioszkła zol-żel mają znacznie większą porowatość, co prowadzi do większej powierzchni i stopnia integracji z ciałem.
Do nowszych metod należy synteza płomieniowa i mikrofalowa bioszkła, która w ostatnich latach zyskuje na znaczeniu. Synteza płomieniowa polega na pieczeniu proszków bezpośrednio w reaktorze płomieniowym. Synteza mikrofalowa to szybka i tania metoda syntezy proszków, w której prekursory rozpuszcza się w wodzie, przenosi do kąpieli ultradźwiękowej i napromieniowuje.
niedociągnięcia
Wadą stosowania Bioglass 45S5 jest to, że trudno jest przetwarzać go w porowate rusztowania 3D. Te porowate rusztowania są zwykle przygotowywane przez spiekanie cząstek szkła, które są już uformowane w geometrię 3D i umożliwienie im związania się z cząstkami w mocną szklistą fazę złożoną z sieci porów. Ponieważ ten szczególny rodzaj bioszkła nie może w pełni spiekać się przez lepki przepływ powyżej jego Tg , a jego Tg jest bliska początku krystalizacji, trudno jest spiekać ten materiał w gęstą sieć.
Szkło 45S5 ma również powolną degradację i szybkość konwersji do materiału podobnego do HA. To niepowodzenie utrudnia zbieżność tempa degradacji rusztowania z tempem tworzenia tkanki. Kolejnym ograniczeniem jest to, że na środowisko biologiczne można łatwo wpływać poprzez jego degradację. Wzrost jonów sodu i wapnia oraz zmiana pH wynika z jego degradacji. Jednak rola tych jonów i ich toksyczność dla organizmu nie zostały w pełni zbadane.
Metody doskonalenia
W kilku badaniach zbadano metody poprawy wytrzymałości mechanicznej i twardości Bioglass 45S5. Obejmują one tworzenie kompozytów polimerowo-szklanych , które łączą bioaktywność bioszkła ze względną elastycznością i odpornością na zużycie różnych polimerów. Innym rozwiązaniem jest pokrycie metalowego implantu bioszklem, które wykorzystuje wytrzymałość mechaniczną materiału objętościowego implantu, zachowując jednocześnie działanie bioaktywne na powierzchni. Niektóre z najbardziej znaczących modyfikacji wykorzystywały różne formy węgla w celu poprawy właściwości szkła 45S5.
Na przykład Touri i in. opracowali metodę wprowadzania nanorurek węglowych (CNT) do struktury bez ingerencji w bioaktywne właściwości materiału. CNT wybrano ze względu na ich duży współczynnik kształtu i wysoką wytrzymałość. Syntetyzując bioszkło 45S5 na rusztowaniu CNT, naukowcy byli w stanie stworzyć kompozyt, który ponad dwukrotnie zwiększył wytrzymałość na ściskanie i moduł sprężystości w porównaniu z czystym szkłem.
Inne badanie przeprowadzone przez Li i in. przyjrzeli się różnym właściwościom, takim jak odporność na pękanie i odporność na ścieranie bioszkła 45S5. Autorzy załadowali grafenu (GNP) do szklanej struktury za pomocą metody spiekania plazmą iskrową . Grafen wybrano ze względu na jego dużą powierzchnię właściwą i wytrzymałość, a także cytokompatybilność i brak ingerencji w bioaktywność Bioglass 45S5. Kompozyty, które zostały utworzone w tym eksperymencie, osiągnęły odporność na pękanie ponad dwukrotnie większą niż kontrola. Ponadto tribologiczne materiału.