Komórka osteochondroprogenitorowa
Komórki osteochondroprogenitorowe to komórki progenitorowe , które powstają z mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) w szpiku kostnym . Mają zdolność różnicowania się w osteoblasty lub chondrocyty w zależności od cząsteczek sygnałowych, na które są narażone, dając początek odpowiednio kości lub chrząstce. Komórki osteochondroprogenitorowe są ważne dla i utrzymania kości .
Odkrycie
Alexander Friedenstein i jego współpracownicy jako pierwsi zidentyfikowali komórki osteoprogenitorowe w wielu tkankach ssaków, zanim wprowadzono jakiekolwiek kryteria genetyczne lub morfologiczne dla szpiku kostnego lub tkanki łącznej. Komórki osteoprogenitorowe można zidentyfikować na podstawie ich powiązań z istniejącymi strukturami kości lub chrząstki lub ich umieszczenia w zarodku, ponieważ obecnie znane są miejsca osteogenezy i chondrogenezy.
Sygnalizacja i różnicowanie komórek
Osteochondroprogenitor można znaleźć między MSC a ostatecznie zróżnicowanymi osteoblastami i chondrocytami. Poprzez różne cząsteczki sygnalizacyjne i kombinacje osteochondroprogenitor różnicuje się w osteoblasty lub chondrocyty.
[ potrzebne źródło ]
Różnicowanie w chondrocyty
Chondrocyty są obecne tylko w chrząstce, gdzie wytwarzają macierz chrzęstną w celu utrzymania struktury. Sox9 , L-Sox5 i Sox6 są potrzebne, aby osteochondroprogenitor przeszedł różnicowanie chondrocytów. Czynnik transkrypcyjny Sox9 można znaleźć w wielu miejscach w organizmie (trzustce, ośrodkowym układzie nerwowym, jelitach), a także we wszystkich komórkach progenitorowych chondrocytów, co sugeruje, że są one ważne w chondrogenezie .
Różnicowanie do osteoblastów
Osteoblasty to komórki, które grupują się, tworząc jednostki zwane osteonami, które wytwarzają kość. Runx2 (który może być również znany jako Cbfa1) i Osx (palec cynkowy zawierający czynnik transkrypcyjny) są niezbędne do różnicowania się komórek osteochondroprogenitorowych w linię komórek osteoblastów. Czynniki te odgrywają również rolę w hipertroficznych chondrocytów.
B-katenina
β-katenina kanonicznego szlaku sygnałowego Wnt odgrywa rolę w determinowaniu losu komórki, ponieważ ma kluczowe znaczenie dla osteoblastogenezy i różnicowania chondrocytów w osteoblasty. Wybicie z całej ścieżki prowadzi do wczesnej śmierci zarodka , dlatego większość badań tego rodzaju wykorzystywała warunkowe znokautowanie ścieżki.
TGF-β
Podczas rozwoju żuchwy większość z nich powstaje w wyniku kostnienia śródbłoniastego, przy czym kostnienie śródchrzęstne wystąpi w obszarze proksymalnym. TGF-β jest ważny dla proliferacji i różnicowania komórek podczas szkieletogenezy. Podczas tego procesu TGF-β może stymulować różnicowanie do chondrocytów lub osteoblastów poprzez szlaki sygnałowe FGF , Msx1 i Ctgf . Ogólne wyłączenie genu z TGF-β spowodowało śmierć. Warunkowa inaktywacja TGF-βr2 komórek osteochondroprogenitorowych w grzebieniu nerwowym czaszki skutkowało szybszym różnicowaniem osteoprogenitorów i dezorganizacją chondrogenezy.
TGF-β określa i reguluje linie komórkowe podczas kostnienia śródchrzęstnego poprzez szlaki sygnałowe Sox9 i Runx2. TGF-β będzie działać jako stymulator chondrogenezy i inhibitor różnicowania osteoblastów poprzez blokowanie czynnika Runx2 poprzez Smad3 . Sox9 stymuluje różnicowanie w chondrocyty. Stwierdzono, że zablokowane przez Sox9 komórki osteochondroprogenitorowe wykazują ekspresję genów markerowych osteoblastów, przeprogramowując komórki na linię osteoblastyczną.
Utrata sygnalizacji TGF-β doprowadzi do zmniejszonej aktywności Sox9, ale nie zapobiegnie jej całkowicie, co sugeruje, że muszą istnieć inne czynniki i szlaki sygnałowe regulujące aktywność Sox9. Po utracie aktywności Sox9 dominuje różnicowanie do linii osteoblastycznej.
Rozwój zarodkowy
Uważa się, że dzięki połączeniu bodźców biochemicznych i biofizycznych niezaangażowane komórki macierzyste zarodka ulegną różnicowaniu w określone linie komórkowe. Jednak dokładny mechanizm i szlaki sygnałowe są nadal niejasne. Badania wykazały, że embrionalne komórki macierzyste są bardziej wrażliwe mechanicznie niż ich zróżnicowane odpowiedniki. Podczas rozwoju embrionalnego komórki mezenchymalne będą tworzyć struktury komórkowe zwane „kondensacjami”. Te jednostki komórkowe rozwiną się następnie w tkanki szkieletowe i inne, takie jak chrząstka, ścięgno, więzadło i tkanka mięśniowa. [ potrzebne źródło ]
Kondensacje komórek osteoprogenitorowych mogą się agregować, rozpraszać lub kondensować w zależności od obecnych sygnałów, jednak nadal pozostają one w dużej mierze nieznane. W zależności od różnych efektów, kondensacje komórkowe mogą różnicować się w kondensacje osteogenne lub chondrocytarne. [ potrzebne źródło ]
Umiejscowienie kondensacji komórek osteoprogenitorowych określa linię komórkową, zanim zrobią to cząsteczki sygnałowe. Wynika to z ich położenia względem wszelkich powierzchni nabłonka. Kondensacje osteoblastyczne i chondrogenne różnią się parametrami biofizycznymi w zarodku. Ich odległość w stosunku do najbliższej powierzchni nabłonka określi linię komórkową. Na przykład kondensacje osteoblastyczne są bliżej powierzchni nabłonka, więc będą narażone na więcej bodźców biofizycznych i biochemicznych ze względu na bliskość i zwiększone interakcje komórka-nabłonek.
Konsekwencje defektów w komórkach osteochondroprogenitorowych
Delecja genu Trsp w komórkach osteochondroprogenitorowych powoduje nieprawidłowy wzrost kości, opóźnione kostnienie, chondronekrozę i karłowatość. Ogólnie delecja genu Trsp jest śmiertelna dla zarodka. Wyniki tych badań posłużyły jako model choroby Kashin-Becka . Kashin-Beck jest wynikiem kombinatorycznych czynników środowiskowych, takich jak: toksyczna pleśń, zanieczyszczone ziarna mykotoksynami, a przede wszystkim niedobór selenu , który jest niezbędny do funkcjonowania selenoprotein . Choroba ma objawy podobne do tych wynikających z nokautu genu Trsp.
Utrata regulatora, Pten , szlaku kinazy fosfatydyloinozytolu 3' powoduje przerost szkieletu i dysfunkcję płytki wzrostu , z powodu nadprodukcji macierzy i przyspieszonego różnicowania przerostowego.