COL4A3BP

CERT1
Protein COL4A3BP PDB 2E3M.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologiczne:
Identyfikatory
, CERT, CERTL, GPBP, STARD11, MRD34, białko wiążące kolagen typu IV alfa 3, COL4A3BP, transporter ceramidów 1
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko wiążące alfa-3 kolagenu typu IV , znane również jako białko przenoszące ceramidy ( CERT ) lub białko przenoszące lipidy związane ze StAR 11 ( STARD11 ) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen COL4A3BP . Białko zawiera domenę homologiczną do plekstryny na swoim końcu aminowym i domenę START w kierunku końca cząsteczki. Jest członkiem podrodziny StarD2 białek domeny START.

Funkcja i struktura

Białko transferazy ceramidowej (lub CERT) jest odpowiedzialne za przenoszenie ceramidu z retikulum endoplazmatycznego (ER) do aparatu Golgiego . Ceramidy odgrywają bardzo ważną rolę w metabolizmie i biosyntezie sfingolipidów . Mówiąc dokładniej, jest syntetyzowany w ER, a następnie przenoszony przez CERT do aparatu Golgiego, gdzie jest przekształcany w sfingomielinę (SM).

Istnieją dwa szlaki, przez które odbywa się ten transfer: główny szlak, który jest zależny od ATP i cytozolu, oraz drugorzędny szlak, który jest niezależny od ATP i cytozolu.

CERT to białko o masie 68 kDa, które składa się z trzech różnych części, z których każda pełni specjalną rolę:

  1. Domena homologii Pleckstrin (PH): Jest to domena aminokońcowa i składa się z około 100 reszt aminokwasowych. Główną funkcją tej części CERT jest rozpoznawanie i wiązanie różnych fosforanów fosfatydyloinozytolu (PIP) o różnym poziomie specyficzności. Izomery PIP są rozprowadzane do różnych organelli: PI-4,5-difosforan trafia do błony komórkowej, PI-3-monofosforan do endosomów, a PI-4-monofosforan do aparatu Golgiego. Stwierdzono, że domena PH CERT typu dzikiego rozpoznaje specyficznie PI4P i dlatego CERT celuje w aparat Golgiego lub sieć trans-Golgiego.
  2. Domena START : składa się z około 210 reszt aminokwasowych i odgrywa ważną rolę w przenoszeniu ceramidu, co oznacza, że ​​może rozpoznawać specyficznie tylko naturalny izomer D-erytro ceramidu i wyodrębniać go z błony.
  3. Motyw FFAT (dwie fenyloalaniny w przewodzie kwaśnym, które mają konserwatywną sekwencję „EFFDAxE”): Jest to krótka domena usytuowana pomiędzy domeną PH a START i jest odpowiedzialna za interakcję CERT z ER. Dokładniej, wiąże się z białkiem błonowym typu II rezydującym w ER, związanym z białkiem błonowym związanym z pęcherzykami (VAMP) (VAP), co jest interakcją niezbędną do przeniesienia ceramidu z ER do aparatu Golgiego.

Wszystkie te domeny są ważne dla transferu ceramidu, ponieważ CERT przede wszystkim będzie ekstrahował nowo zsyntetyzowany ceramid z membrany za pomocą swojej domeny START. Następnie ceramid zostanie przeniesiony przez cytozol w kierunku Golgiego z powodu interakcji między domeną PH a PI4P. Wreszcie interakcja z ER jest ułatwiona przez wiązanie motywu FFAT z białkiem błonowym związanym z pęcherzykami.

Rozporządzenie

Transport ceramidu przez CERT wymaga ATP . Stwierdzono, że CERT – gdy ulega ekspresji w komórkach ssaków – otrzymuje wiele możliwych fosforylacji w motywie powtórzeń seryny (SR), który znajduje się blisko domeny PH .

Wykazano, że fosforylacja tego motywu SR prowadzi do inaktywacji aktywności CERT wiążącej PI4P i przenoszącej ceramidy, ponieważ indukuje reakcję autohamującą między domenami PH i START CERT, przekształcając ją z postaci aktywnej w nieaktywną formularz.

Stwierdzono, że kinaza białkowa D (PKD) fosforyluje motyw SR CERT. Ponadto CERT jest dalej fosforylowany przez rodzinę kinaz kazeinowych 1, co prowadzi do hiperfosforylacji motywu SR. Z drugiej strony integralna białkowa błonowa fosfataza białkowa 2Cε (PP2Cε), która znajduje się w retikulum endoplazmatycznym, indukuje defosforylację CERT. Defosforylowany CERT jest w postaci aktywnej, aby był funkcjonalny i przenosił ceramid z ER do aparatu Golgiego.

Inhibitor HPA-12

Stwierdzono, że chemicznie syntetyzowany związek N-(30hydroksy-1-hydroksymetylo-3-fenylopropylo)dodekamid (HPA-12) jest inhibitorem handlu ceramidami za pośrednictwem CERT. Dokładniej, lek ten hamuje zależny od ATP transport ceramidu z ER do aparatu Golgiego (a tym samym konwersję ceramidu do sfingomieliny), ale nie hamuje transportu białek. Sugeruje to, że ceramid jest nadal przekształcany w glikozyloceramid w aparacie Golgiego. Ponadto wykazano, że nie hamuje syntazy sfingomieliny in vitro ani in vivo. Ponadto stwierdzono, że tylko izomer (1R, 3R) HPA-12 jest aktywnym inhibitorem, a długość łańcucha, jak również dwie grupy hydroksylowe, są bardzo ważne dla działania hamującego.

Znaczenie kliniczne

Gen ten koduje kinazę znaną również jako białko wiążące antygen Goodpasture, które specyficznie fosforyluje N-końcowy region niekolagenowej domeny łańcucha alfa 3 kolagenu typu IV, znanego jako antygen Goodpasture . Zespół Goodpasture'a jest wynikiem odpowiedzi autoimmunologicznej skierowanej na ten antygen. Jedna izoforma tego białka bierze również udział w wewnątrzkomórkowym transporcie ceramidu. Dla tego genu istnieją dwa transkrypty.

Organizmy modelowe

W badaniu funkcji COL4A3BP wykorzystano organizmy modelowe . Linia myszy z warunkowym nokautem o nazwie Col4a3bp tm1a (KOMP) Wtsi została wygenerowana w Wellcome Trust Sanger Institute . Samce i samice zwierząt poddano standaryzowanemu badaniu fenotypowemu w celu określenia skutków delecji. Wykonane dodatkowe badania przesiewowe: Dogłębne fenotypowanie immunologiczne – dogłębne fenotypowanie kości i chrząstki

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=COL4A3BP&oldid=1116757094 ”