Centralny system melanokortyny

Centralny układ melanokortyny jest anatomicznie zdefiniowany jako zbiór obwodów ośrodkowego układu nerwowego , które obejmują:

• Neurony , które wyrażają podwzgórzowy neuropeptyd Y i białko związane z genem agouti lub proopiomelanokortynę i które pochodzą z jądra łukowatego .
• pnia mózgu (neurony POMC) pochodzące z jądra spoidłowego przewodu samotnego (cNTS).
• Dalsze cele tych neuronów białkowych proopiomelanokortycznych i powiązanych z agouti wyrażających receptory melanokortyny-3 i melanokortyny-4

Mechanizm akcji

System melanokortyny jest krytycznym regulatorem równowagi energetycznej , zarówno w zachowaniach żywieniowych i wydatkach energetycznych, jak iw tkankach obwodowych, takich jak skóra i włosy. System ten jest głównym ogniwem regulacji masy ciała poprzez swoją rolę w apetycie i wydatkowaniu energii poprzez leptynę , grelinę i białko związane z agouti . Otrzymuje bodźce z hormonów , składników odżywczych i aferentnych bodźców nerwowych i jest wyjątkowy pod względem składu włókien, które wyrażają zarówno agonistów, jak i antagonistów receptorów melanokortyny. Wiele z tego, co wiadomo na temat kontroli mózgu nad ogólnym bilansem energetycznym i magazynowaniem tłuszczu, pochodzi z odkryć dotyczących podwzgórzowego układu melanokortyny i leptyny.

Badania nad środkami hamującymi apetyt dodatkowo podkreśliły rolę układu melanokortyny w homeostazie wagi. Efekt tłumienia apetytu przez nikotynę wydaje się wynikać ze stymulacji przez nikotynę receptorów α3β4 nAChR zlokalizowanych w neuronach POMC w jądrze łukowatym, a następnie w układzie melanokortyny poprzez receptory melatokortyny-4 na neuronach drugiego rzędu w jądrze przykomorowym podwzgórza. Serotonina odgrywa zasadniczą rolę w pośredniczeniu w bilansie energetycznym, w tym tłumieniu apetytu i redukcji masy ciała, poprzez stymulację receptorów melanokortyny-4, zgodnie z wcześniejszą hipotezą, drogą do pnia mózgu przez podwzgórze, chociaż istnieją również ścieżki obwodowe. Sygnały rytmu okołodobowego wpływają również na układ melanokortyny, zarówno bezpośrednio z melatoniną wpływającą na ekspresję genu POMC w jądrach łukowatych, jak i pośrednio poprzez współzależność między cyklami serotoniny i melatoniny. Selenoproteiny pośrednio regulują układ melatokortowy poprzez homeostazę redoks.

Implikacje terapeutyczne

Ze względu na istotną rolę melanokortyn w regulacji masy ciała i apetytu, są one celem z wyboru w opracowywaniu leków przeciw otyłości , takich jak setmelanotyd i lorkaseryna , ale także cukrzycy , wyniszczenia i zaburzeń odżywiania , takich jak anoreksja . Inne leki celują w układ serotoninergiczny , aby pośrednio wpływać na układ melanokortyny w leczeniu otyłości. Należy jednak zauważyć, że ten system wywołuje również wpływ na funkcje sercowo-naczyniowe i seksualne.

Pobudzenie receptora melanokortyny-4 powoduje spadek apetytu oraz wzrost metabolizmu tkanki tłuszczowej i beztłuszczowej masy ciała, nawet w stanie względnego wygłodzenia. Odwrotnie, wykazano, że uszkodzenie tego receptora powoduje chorobliwą otyłość i jest najczęściej znaną przyczyną monogenowej chorobliwej otyłości. Mutacja w allelu receptora melanokortyny-4 powoduje 2-3% otyłości u dzieci i dorosłych. Niedobory i mutacje w receptorach melanokortyny-4 zostały również zidentyfikowane w populacji ogólnej, co sprawiło, że rozróżnienie między rzadką otyłością monogenową a powszechną otyłością wielogenową stało się nieaktualne.

Dodatkowa bibliografia

• Stożek (2005) Anatomia i regulacja centralnego systemu melanokortyny Natura Neuroscience 7: 1048-54
• Daniel L. Marks, Nicholas Ling i Roger D. Cone (2001) Rola centralnego systemu melanokortyny w badaniach nad rakiem wyniszczenia 61, 1432-1438
• Joyce J. Hwa, Lorraine Ghibaudi, Jun Gao i Eric M. Parker (2001) Centralny system melanokortyny moduluje pobór i wydatek energii otyłych i szczupłych szczurów Zucker AJP-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology Vol. 281, wydanie 2, R444-R451