Centrum Stosowanej Genomiki
| Typ | Centrum Badań Genomiki |
|---|---|
| Przemysł | Badania medyczne |
| Założony | 2006 |
| Siedziba |
, Stany Zjednoczone
|
Obsługiwany obszar |
Stany Zjednoczone |
Kluczowi ludzie |
Hakon Hakonarson , reż |
Liczba pracowników |
89 |
| Rodzic | Szpital Dziecięcy w Filadelfii |
| Strona internetowa | http://www.caglab.org |
Center for Applied Genomics to ośrodek badawczy w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii , który koncentruje się na badaniach genomicznych i wykorzystaniu wyników badań podstawowych w opracowywaniu nowych metod leczenia.
Jako jedno z największych na świecie ośrodków badawczych i analitycznych w dziedzinie genetyki, Centrum Genomiki Stosowanej przetworzyło próbki genetyczne od ponad 100 000 osób dzięki dostępowi do technologii genotypowania o dużej przepustowości.
Centrum koncentruje się na wykrywaniu genetycznych przyczyn powszechnych chorób wieku dziecięcego, w tym (między innymi) astmy , otyłości , ADHD , autyzmu , cukrzycy , nieswoistego zapalenia jelit , epilepsji , schizofrenii i raka dziecięcego . , interakcja genów w organizmie. [ potrzebne źródło ]
Projektowanie
ADHD
Chociaż wysoce dziedziczne, genetyczne korelaty zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi ( ADHD ) były trudne do określenia. W 2009 roku badacze z Centrum Stosowanej Genomiki zidentyfikowali warianty liczby kopii jako potencjalną przyczynę zaburzenia. CNV to stosunkowo duże segmenty chromosomów, w których DNA zostało usunięte, zduplikowane lub przegrupowane. Grupa znalazła 222 CNV, które były częstsze u osób z ADHD niż u niespokrewnionych zdrowych osób. Te CNV miały tendencję do koncentrowania się w obszarach, które wcześniej były związane z innymi zaburzeniami neurorozwojowymi, w tym autyzmem, schizofrenią i zespołem Tourette'a . Występowały również w pobliżu genów, o których wiadomo, że są ważne dla uczenia się, transmisji synaps i rozwoju układu nerwowego. Ten artykuł był jednym z pierwszych, który wskazał CNV jako genetyczną przyczynę ADHD i był ważny w identyfikacji wcześniej niezwiązanych genów.
Astma
Astma jest złożoną chorobą o przyczynach genetycznych i środowiskowych. Dotyka ponad 6% dzieci w krajach rozwiniętych (Fanta, 2009). Ze względu na swoją złożoność geny kandydujące na astmę były trudne do określenia. W 2010 roku ośrodek opublikował badanie asocjacyjne obejmujące cały genom 3377 dzieci z astmą i 5579 zdrowych dzieci. Ten rodzaj badań pozwala naukowcom badać zmiany genetyczne w całym genomie danej osoby i porównywać różnice między grupami dotkniętymi i nienaruszonymi. Naukowcy odkryli region na chromosomie 17 i wcześniej niezwiązany region na chromosomie 1, który silnie korelował z podatnością na astmę. Region w chromosomie 1 był szczególnie związany z astmą u dzieci pochodzenia afrykańskiego i zawiera gen DENND1B, który jest wyrażany przez komórki NK – krytyczny składnik układu odpornościowego. Celowanie w gen DENND1B może być obiecującą drogą do przyszłych metod leczenia astmy.
Autyzm
Chociaż badania bliźniąt sugerują, że ASD są wysoce dziedziczne, trudno było zidentyfikować określone geny. W 2009 roku Centrum przeprowadziło badanie asocjacyjne całego genomu na grupie 780 rodzin (3101 osób) z dziećmi dotkniętymi chorobą, drugiej grupie 1204 osób dotkniętych chorobą i 6491 kontrolach, z których wszystkie miały europejskie pochodzenie. Porównując różnice genomiczne między grupami, naukowcy pod kierunkiem Kai Wanga zidentyfikowali sześć markerów genetycznych między dwoma określonymi genami, które potwierdziły podatność na ASD. Było to pierwsze badanie, które wykazało znaczące powiązanie tego rodzaju w całym genomie. Dwa geny, kadheryna 10 i kadheryna 9, są lepkimi cząsteczkami, które pomagają neuronom łączyć się ze sobą. Odgrywają ważną rolę w neurorozwoju i mogą pomóc nam zrozumieć neuropatologię autyzmu.
W 2009 roku Centrum opublikowało drugi artykuł w czasopiśmie Nature, w którym zidentyfikowano warianty liczby kopii (CNV) jako ważne cechy genetyczne w autyzmie. Grupa kierowana przez Josepha Glessnera zbadała 859 przypadków autyzmu i 1409 zdrowych dzieci pochodzenia europejskiego. Grupa z autyzmem miała znacznie więcej CNV na lub w pobliżu genów, które wcześniej były związane z zaburzeniem. Ponadto zidentyfikowali kilka nowych genów podatności w ubikwitynowych , które były powiązane z grupą autyzmu. Ubikwityny to małe białka, które pomagają niszczyć niepotrzebne lub uszkodzone białka. Uszkodzenie sieci ubikwitynowych może teoretycznie powodować zmiany neurologiczne, które mogą leżeć u podstaw autyzmu i stanowią ważną drogę dla przyszłych badań nad tym zaburzeniem.
Rak
Nerwiak niedojrzały to rodzaj nowotworu najczęściej występującego u dzieci, który atakuje współczulny układ nerwowy (część układu nerwowego, która pomaga kontrolować nasze narządy). Często jest śmiertelne. W 2008 roku grupa Centrum współpracowała z Maris Lab w Szpitalu Dziecięcym w Pensylwanii w celu opublikowania pierwszego z trzech ważnych artykułów na temat genetycznych przyczyn nerwiaka niedojrzałego. Przeprowadzili badanie asocjacyjne obejmujące cały genom, porównując genomy 1032 pacjentów i 2043 osób z grupy kontrolnej. Naukowcy odkryli istotny związek między nerwiakiem niedojrzałym a regionem chromosomu 6.
W 2009 roku Centrum kontynuowało to odkrycie, przeprowadzając kolejne badanie asocjacyjne całego genomu, które skupiało się na 397-osobowej podgrupie wysokiego ryzyka z grupy nerwiaka niedojrzałego. Zidentyfikowali region na chromosomie 2 na lub w pobliżu genu BARD1, który, jak stwierdzono, reguluje wzrost komórek i hamuje powstawanie nowotworów. Dane te pokazują, że powszechna zmienność genu BARD1 przyczynia się do agresywnego nerwiaka niedojrzałego – najważniejszej klinicznie postaci choroby.
W 2009 r. Centrum wniosło wkład w inne badanie identyfikujące zmienność liczby kopii (CNV) jako potencjalną przyczynę nerwiaka niedojrzałego. CNV to segmenty DNA składające się z usuniętego, zduplikowanego lub przegrupowanego materiału genetycznego. Zidentyfikowali CNV na chromosomie 1, który jest związany z zaburzeniem. Zachowywał się podobnie do klasy genów znanych jako geny rodziny punktów przerwania nerwiaka niedojrzałego (NBPF), a zatem był implikowany jako nieznany wcześniej członek rodziny genów nerwiaka niedojrzałego. Badanie było pierwszym badaniem CNV linii zarodkowej w jakimkolwiek raku.
Rak jądra jest najczęstszą postacią raka u mężczyzn w wieku od 15 do 34 lat, ale szczyt zachorowań występuje również w okresie niemowlęcym i starszym. W 2009 roku, we współpracy z Nathanson Lab na University of Pennsylvania , Centrum opublikowało wyniki badania obejmującego cały genom, w którym zbadano genomy 227 pacjentów z guzami zarodkowymi jąder i 919 osób z grupy kontrolnej. Zidentyfikowali obszar na chromosomie 5 jako główny czynnik ryzyka choroby, który znajdował się w regionie genu o nazwie SPRY4 . Specyficzna kopia tego genu wiąże się z 40% większą szansą na raka jąder. Co jeszcze bardziej uderzające, zidentyfikowali region na chromosomie 12 w obrębie genu zwanego KITLG. Pacjenci ze specyficzną formą genu KITLG byli znacznie bardziej narażeni na raka jądra – każda kopia tej formy genu trzykrotnie zwiększała ryzyko zachorowania na raka jądra. Stanowi to jeden z największych rozmiarów efektów zgłaszanych w przypadku raka.
Choroba Crohna
Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) jest jedną z dwóch głównych postaci nieswoistego zapalenia jelit (drugą jest wrzodziejące zapalenie jelita grubego ). Wpływa na przewód pokarmowy i może powodować ból, biegunkę i wymioty oraz może powodować znaczną utratę wagi. Powiązania genetyczne CD pozostają nieuchwytne. W 2008 roku Centrum zapoczątkowało alternatywną strategię badania zaburzenia, skupiając się na wieku zachorowania. W tym celu przeprowadzili badanie asocjacyjne obejmujące cały genom 1011 osób z nieswoistym zapaleniem jelit o początku pediatrycznym oraz 4250 dopasowanych grup kontrolnych. Naukowcy zidentyfikowali i zreplikowali dwa wcześniej niezgłoszone regiony na chromosomie 20 i chromosomie 21, które przewidywały nieswoiste zapalenie jelit u dzieci. Regiony te znajdowały się odpowiednio w pobliżu genów TNFRSF6B i PSMG1. Obecnie uważa się, że pierwszy z tych genów jest ściśle powiązany z biologią IBD.
W kolejnym artykule Centrum zastosowało analizę szlaku , aby skupić się na wielu regionach genomu, które mogą wchodzić w interakcje, powodując chorobę Leśniowskiego-Crohna. Naukowcy pod kierunkiem Kai Wanga zidentyfikowali związek między CD a siecią 20 genów. Sieć zawiera wiele interleukin – białek, które są kluczowymi składnikami układu odpornościowego. Wiele genów w szlaku nie korelowało istotnie z CD niezależnie. Jednak po łącznej analizie sieć genów istotnie powiązała się z zaburzeniem. To odkrycie stanowi ważny dowód zasady jako pierwsza demonstracja mocy podejścia opartego na ścieżce w zrozumieniu ludzkiej genomiki.
W 2009 r. ośrodek opublikował również badanie asocjacyjne całego genomu chorób zapalnych jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u 3426 osób dotkniętych chorobą i 11 963 genetycznie dopasowanych osób kontrolnych. Naukowcy zidentyfikowali pięć nowych regionów związanych z IBD o wczesnym początku i wykryli powiązania w wielu loci, które wcześniej były związane z IBD o początku w wieku dorosłym. Stanowi to ważną demonstrację bliskiego związku genetycznego między IBD o wczesnym i dorosłym początku.
Schizofrenia
Schizofrenia jest złożonym zaburzeniem, które dotyka około pół procent światowej populacji. Zazwyczaj pierwsze objawy schizofrenii pojawiają się zwykle w okresie dojrzewania. W badaniu asocjacyjnym obejmującym cały genom, obejmującym 1735 pacjentów ze schizofrenią i 3485 zdrowych dorosłych, Centrum zidentyfikowało zmienność liczby kopii jako potencjalną przyczynę zaburzenia. W grupie chorych na schizofrenię badacze zlokalizowali CNV w pobliżu genów CACNA1B i DOC2A, które ułatwiają sygnały wapniowe, które są ważne dla neuroprzekaźnictwa w mózgu. Zidentyfikowali również CNV w pobliżu genów RET i RIT2, o których wiadomo, że biorą udział w rozwoju mózgu. Wcześniej stwierdzono, że niektóre regiony związane ze schizofrenią kojarzą się z autyzmem i ADHD. Stanowi to silną wskazówkę, że wiele zaburzeń psychicznych ma podobne cechy neurorozwojowe.
Cukrzyca typu 1
Cukrzyca typu 1 u dzieci wynika z autoimmunologicznego niszczenia komórek trzustki, co prowadzi do niedostatecznej produkcji insuliny. Jest śmiertelna, jeśli nie jest leczona insuliną. W 2007 roku naukowcy przeprowadzili badanie asocjacyjne całego genomu w dużej grupie pediatrycznej, które zidentyfikowało nieznany wcześniej związek między cukrzycą typu 1 a zmiennością genetyczną chromosomu 16. Region ten zawiera KIAA0350, którego produktem genu jest prawdopodobnie cukier -białko wiążące. Kolejne badania uzupełniające (np. Concannon i in. , 2008) potwierdziły związek między tym genem a cukrzycą typu 1, a nasza grupa uczestniczy obecnie w badaniu dotyczącym ponownego sekwencjonowania tego regionu.
Technologia
Centrum wykorzystuje mikromacierze do przeprowadzania analizy całego genomu – mikromacierze to szkiełka składające się z tysięcy do milionów maleńkich sond. Pozwalają naukowcom na przeszukiwanie genomu danej osoby pod kątem ogromnej liczby markerów genetycznych zwanych polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (SNP). SNP występuje, gdy DNA dwóch osobników w populacji różni się o jeden nukleotyd. Na przykład jedna osoba może mieć „A” na określonym stanowisku, a inna osoba może mieć „C”. Może to wpływać na białko kodowane przez sekwencję DNA (gen) i zwiększać ryzyko genu.
Powiązanie zazwyczaj oznacza, że SNP występuje znacznie częściej w grupie pacjentów niż w grupie kontrolnej. Gdy naukowcy poznają lokalizację SNP, który jest bardziej powszechny w grupie, mogą zbadać sekwencję DNA, z której pochodzi. W ten sposób mogą sprawdzić, czy jest to część genu, czy też jest blisko genu. Centrum może jednocześnie skanować genom w poszukiwaniu tysięcy tych skojarzeń jednocześnie – potężna metodologia zwana asocjacją całego genomu. W centrum naukowcy przebadali ponad 100 000 osób.
Ludzie mogą również różnić się liczbą kopii każdego genu, który posiada dana osoba. Różnice te nazywane są wariantami liczby kopii . Rzadkie zmiany w chromosomie mogą prowadzić do uzyskania lub utraty kopii. Duplikacja ma miejsce, gdy uzyskuje się fragment DNA – podczas kopiowania lub gdy geny są tasowane podczas poczęcia. Ten sam proces może spowodować delecję, w której fragment DNA zostaje utracony. Delecje i duplikacje większe niż 1000 nukleotydów nazywane są wariantami liczby kopii (CNV).
Centrum wyposażone jest w system Illumina BeadArray i wykorzystuje zarówno metody analityczne Infinium, jak i GoldenGate. Wyposażenie centrum obejmuje wiele systemów sprzętowych Tecan i przyrządy skanujące z zintegrowanym Systemem Zarządzania Informacją Laboratoryjną (LIMS). Wykorzystuje kilka jednostek genotypowania firmy Affymetrix , zwiększając elastyczność projektów wewnętrznych i wspólnych w celu prowadzenia badań na obu platformach.