Czynnik inicjujący
Czynniki inicjujące to białka , które wiążą się z małą podjednostką rybosomu podczas inicjacji translacji , która jest częścią biosyntezy białek .
Czynniki inicjujące mogą wchodzić w interakcje z represorami , aby spowolnić lub uniemożliwić translację. Mają zdolność interakcji z aktywatorami , aby pomóc im rozpocząć lub zwiększyć tempo translacji. U bakterii są one po prostu nazywane IF (tj. IF1, IF2 i IF3), a u eukariontów są znane jako eIF (tj. eIF1 , eIF2 , eIF3 ). Inicjacja translacji jest czasami opisywana jako trzyetapowy proces, w którym pomagają przeprowadzić czynniki inicjujące. Najpierw tRNA niosący aminokwas metioninę wiąże się z małym rybosomem, następnie wiąże się z mRNA, a na końcu łączy się z dużym rybosomem. Czynniki inicjujące, które pomagają w tym procesie, mają różne role i struktury.
typy
Czynniki inicjujące są podzielone na trzy główne grupy według domen taksonomicznych . Istnieją pewne wspólne homologie (kliknij nazwy domen, aby zobaczyć czynniki specyficzne dla domeny):
| InterPro | Bakteryjny | archeony | eukariotyczny | Wspólna funkcja |
|---|---|---|---|---|
| IPR006196 | JEŻELI-1 | aIF1A | eIF1A | zróżnicowane w różnych domenach |
| IPR015760 | JEŻELI-2 | aIF5B | eIF5B | zróżnicowane w różnych domenach |
| IPR001950 ( SUI1 ) | YciH ? | aIF1 | eIF1 | Wiązanie mRNA, wierność kodonu start |
| IPR001288 | JEŻELI-3 | — | — | wierność kodonu start |
| IPR001884 | EF-P | aIF5A | eIF5A | współczynnik wydłużenia |
| (trzy podjednostki) | — | aIF2 | eIF2 | wiąże tRNA i Met |
| IPR002769 | — | aIF6 | eIF6 | utrzymuje dwie podjednostki rybosomu w stanie rozdzielonym, wiążąc dużą podjednostkę |
Struktura i funkcja
Wiele domen strukturalnych zostało zachowanych przez ewolucję, ponieważ prokariotyczne czynniki inicjujące mają podobne struktury do czynników eukariotycznych. Prokariotyczny czynnik inicjacji, IF3, wspomaga specyficzność miejsca startu, jak również wiązanie mRNA. Jest to w porównaniu z eukariotycznym czynnikiem inicjacji, eIF1, który również pełni te funkcje. Struktura elF1 jest podobna do domeny C-końcowej IF3, ponieważ każda z nich zawiera pięcioniciowy arkusz beta naprzeciw dwóch helis alfa.
Prokariotyczne czynniki inicjacji IF1 i IF2 są również homologami eukariotycznych czynników inicjacji eIF1A i eIF5B . IF1 i eIF1A, oba zawierające fałd OB, wiążą się z miejscem A i pomagają w składaniu kompleksów inicjacyjnych w kodonie start . IF2 i eIF5B pomagają w łączeniu małych i dużych podjednostek rybosomu. Czynnik eIF5B zawiera również współczynniki wydłużenia. Domena IV eIF5B jest blisko spokrewniona z domeną C-końcową IF2, ponieważ obie składają się z beczki beta. ElF5B zawiera również domenę wiążącą GTP, która może przełączać się z aktywnego GTP na nieaktywny GDP. Ten przełącznik pomaga regulować powinowactwo rybosomu do czynnika inicjującego.
Eukariotyczny czynnik inicjacji eIF3 odgrywa ważną rolę w inicjacji translacji. Ma złożoną strukturę, złożoną z 13 podjednostek. Pomaga w tworzeniu kompleksu przedinicjacyjnego 43S , składający się z małej podjednostki 40S przyłączonej do innych czynników inicjujących. Pomaga także w tworzeniu kompleksu preinicjacyjnego 48S, składającego się z kompleksu 43S z mRNA. Czynnik eIF3 można również wykorzystać po translacji w celu oddzielenia kompleksu rybosomalnego i oddzielenia małych i dużych podjednostek. Czynnik inicjujący oddziałuje z czynnikami eIF1 i eIF5 stosowanymi do skanowania i selekcji kodonów startowych. Może to powodować zmiany w doborze czynników, wiążąc się z różnymi kodonami.
Inny ważny eukariotyczny czynnik inicjacji, eIF2 , wiąże tRNA zawierające metioninę z miejscem P małego rybosomu. Miejsce P to miejsce, w którym tRNA niosący aminokwas tworzy wiązanie peptydowe z przychodzącymi aminokwasami i przenosi łańcuch peptydowy. Czynnik składa się z podjednostki alfa, beta i gamma. Podjednostka gamma eIF2 charakteryzuje się domeną wiążącą GTP i fałdami beczki beta. Wiąże się z tRNA poprzez GTP. Gdy czynnik inicjujący pomaga związać się tRNA, GTP hydrolizuje i uwalnia eIF2. Podjednostka beta eIF2 jest identyfikowana przez jej palec Zn. Podjednostka alfa eIF2 charakteryzuje się domeną OB-krotnie i dwiema niciami beta. Ta podjednostka pomaga regulować translację, ponieważ ulega fosforylacji, aby zahamować syntezę białek.
Kompleks eIF4F wspiera proces inicjacji translacji zależny od czapeczki i składa się z czynników inicjacji eIF4A , eIF4E i eIF4G . Koniec czapeczki mRNA, będący końcem 5', jest doprowadzany do kompleksu, w którym kompleks rybosomalny 43S może wiązać i skanować mRNA w poszukiwaniu kodonu start. Podczas tego procesu podjednostka rybosomu 60S wiąże się i powstaje duży kompleks rybosomu 80S. EIF4G odgrywa rolę, ponieważ oddziałuje z białkiem wiążącym poliA, przyciągając mRNA. Następnie eIF4E wiąże czapeczkę mRNA, a mała podjednostka rybosomu wiąże się z eIF4G, aby rozpocząć proces tworzenia kompleksu rybosomalnego 80S. eIF4A działa, aby ten proces był bardziej skuteczny, ponieważ jest to helikaza typu DEAD box. Pozwala na rozwinięcie nieulegających translacji regionów mRNA, aby umożliwić wiązanie i skanowanie rybosomów.
w raku
W komórkach nowotworowych czynniki inicjujące pomagają w transformacji komórkowej i rozwoju guzów. Przeżycie i wzrost raka jest bezpośrednio związana z modyfikacją czynników inicjujących i jest wykorzystywana jako cel dla farmaceutyków. Komórki potrzebują zwiększonej energii, gdy są nowotworowe i czerpią tę energię z białek. Nadekspresja czynników inicjujących koreluje z nowotworami, ponieważ zwiększają one syntezę białek potrzebnych w nowotworach. Niektóre czynniki inicjujące, takie jak eIF4E, są ważne w syntezie określonych białek potrzebnych do proliferacji i przeżycia raka. Staranny dobór białek gwarantuje, że zsyntetyzowane zostaną białka, które zwykle mają ograniczoną translację i tylko białka potrzebne do wzrostu komórek nowotworowych. Obejmuje to białka zaangażowane we wzrost, złośliwość i angiogenezę. Czynnik eIF4E wraz z eIF4A i eIF4G również odgrywają rolę w przejściu łagodnych komórek rakowych do przerzutowych .
Największy czynnik inicjacji, eIF3 , jest kolejnym znaczącym czynnikiem inicjacji w ludzkich nowotworach. Ze względu na swoją rolę w tworzeniu kompleksu preinicjacyjnego 43S pomaga związać podjednostkę rybosomu z mRNA. Czynnik inicjujący został powiązany z nowotworami poprzez nadekspresję. Na przykład jedno z trzynastu białek eIF3, eIF3c, oddziałuje z białkami stosowanymi w supresji nowotworu i hamuje je. Udowodniono, że ograniczona ekspresja niektórych białek eIF3, takich jak eIF3a i eIF3d, zmniejsza energiczny wzrost komórek nowotworowych. Nadekspresja eIF3a została powiązana z rakiem piersi, płuc, szyjki macicy, przełyku, żołądka i okrężnicy. Jest powszechny we wczesnych stadiach onkogenezy i prawdopodobnie selektywnie tłumaczy białka potrzebne do proliferacji komórek. Wykazano, że gdy eIF3a jest stłumiony, zmniejsza złośliwość raka piersi i płuc, najprawdopodobniej ze względu na jego rolę we wzroście guza.
Linki zewnętrzne
- Inicjacja + czynnik w amerykańskiej National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)