Rozczochrany
| Rozczochrana domena | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktura rozwiązania mysiej domeny Dvl-1 DEP na podstawie współrzędnych.
| |||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||
| Symbol | Rozczochrany | ||||||||||
| Pfam | PF02377 | ||||||||||
| InterPro | IPR003351 | ||||||||||
| PROZYTA | PDOC50841 | ||||||||||
| |||||||||||
Rozczochrany ( Dsh ) to rodzina białek zaangażowanych w kanoniczne i niekanoniczne szlaki sygnałowe Wnt . Dsh (Dvl u ssaków) jest cytoplazmatyczną fosfoproteiną , która działa bezpośrednio za kędzierzawymi receptorami. Nazwa pochodzi od jego pierwszego odkrycia u much , gdzie zaobserwowano mutację w rozczochranym genie powodującą niewłaściwą orientację włosów na ciele i skrzydłach. Istnieją homologi kręgowców u danio pręgowanego, Xenopus ( Xdsh ), myszy ( Dvl1, -2, -3 ) i ludzi ( DVL-1, -2, -3 ). Dsh przekazuje złożone sygnały Wnt w tkankach i komórkach, w normalnych i nieprawidłowych kontekstach. Uważa się, że oddziałuje z SPATS1 podczas regulacji szlaku sygnałowego Wnt.
Rozczochrany odgrywa ważną rolę zarówno u zarodka, jak i dorosłego, od różnicowania komórek i polaryzacji komórek po zachowania społeczne.
Członkowie
Istnieją trzy ludzkie geny, które kodują rozczochrane białka:
Funkcjonować
DVL jest integralną częścią szlaku kanonicznego Wnt (zależnego od β-kateniny) i szlaku niekanonicznego (niezależnego od β-kateniny). W każdym z nich DVL działa poniżej receptora Frizzled, chociaż ścieżki są różne.
Ścieżka kanoniczna Wnt
Szlak kanoniczny Wnt, znany również jako szlak Wnt/β-katenina, jest aktywowany podczas rozwoju, regulacji, różnicowania komórek i proliferacji. Szlak kanoniczny Wnt przenosi DVL między cytoplazmą a jądrem, poprzez konserwatywną sekwencję eksportu jądrowego (NES) i sekwencję lokalizacji jądrowej (NLS), obie niezbędne do prawidłowego funkcjonowania. Wiązanie Wnt z receptorami Frizzled pomaga rekrutować DVL do błony, zapewniając miejsce dla Aksyny i GSK3β do wiązania i fosforylacji LRP5/6 (białko związane z transbłonowym receptorem lipoprotein o małej gęstości), zapobiegając konstytutywnej degradacji β-kateniny. Zapobieganie tej degradacji DVL pozwala na gromadzenie się β-kateniny w jądrze, gdzie działa ona jako koaktywator dla TCF (czynnik komórek T) w celu aktywacji genów reagujących na Wnt. I odwrotnie, bez sygnalizacji Wnt kompleks destrukcyjny, złożony z APC, CKI, GSK3β i aksyny, rozkłada nagromadzenie β-kateniny, utrzymując niskie stężenie β-kateniny w komórce.
Wnt ścieżki niekanoniczne
Planarna ścieżka polaryzacji komórek
Szlak planarnej polaryzacji komórek (PCP) jest najbardziej godnym uwagi szlakiem niezależnym od β-kateniny – sygnał Wnt jest odbierany przez receptor Frizzled, który przekazuje sygnały do DVL, który następnie działa jako punkt rozgałęzienia dla dwóch niezależnych szlaków, prowadząc do aktywacji małych GTPaz Rho i Rac. W przypadku gałęzi Rho sygnały Wnt indukują DVL do tworzenia kompleksu z Daam1 (rozczochrany aktywator morfogenezy 1). Kompleks ten wchodzi następnie w interakcję z czynnikiem wymiany nukleotydów guaninowych Rho WGEF (GEF o słabym podobieństwie), który aktywuje dalsze efektory, takie jak GTPaza Rho i kinaza związana z Rho (ROCK), która aktywuje architekturę aktyny i cytoszkieletu w komórce. Dla gałęzi Rac DVL aktywuje GTPazę Rac. Aktywacja GTPazy Rac stymuluje efektorową kinazę N-końcową c-Jun (JNK), która kontroluje rearanżacje w cytoszkielecie i ekspresję genów. Mówiąc dokładniej, reguluje polaryzację i ruch komórki w procesach zachodzących u kręgowców (takich jak Xenopus), w tym gastrulacji, zamykania cewy nerwowej i orientacji stereocilii w uchu wewnętrznym.
Szlak Wnt-wapń
Innym szlakiem niezależnym od β-kateniny jest szlak Wnt-Ca 2+ , który bierze udział w nowotworach, stanach zapalnych i neurodegeneracji. Wnt wyzwala aktywację, w której pośredniczy Frizzled, uruchamiając kaskadę prowadzącą do uwolnienia Ca 2+ , które aktywuje efektory (np. CaMKII ), które kontrolują transkrypcję genów istotnych dla losu komórki i migracji komórek. Szlak ten może wyłączyć kaskadę Wnt/β-kateniny i może być również hamowany przez aktywację DVL.
Struktura
Istnieje pięć głównych wysoce konserwatywnych regionów, które istnieją we wszystkich odmianach DVL. Obejmują one domenę DIX (N-końcową) na końcu aminowym, domenę PDZ (centralną), domenę DEP na końcu karboksylowym (C-końcowy) i dwa regiony z dodatnio naładowanymi resztami aminokwasowymi. Pomiędzy domenami DIX i PDZ znajduje się region ciężki od proliny, a między domenami DIX i PDZ region w dużej mierze zasadowy, który ma zachowane reszty seryny i treoniny. Regiony te pośredniczą w interakcjach białko-białko i pomagają DVL kierować sygnały do szlaków niezależnych od β-kateniny lub β-kateniny. Ponadto istnieje konserwowana sekwencja eksportu jądrowego (NES) i sekwencja lokalizacji jądrowej (NLS), których zdolność do przemieszczania DVL między cytoplazmą a jądrem może być ważną częścią jej funkcji.
Domena DIX ( Di shevelled-A x in)
Znajdujący się w pobliżu regionu N-końca DVL i składający się z około 82-85 aminokwasów dla ludzkiego białka DVL, DIX znajduje się w białkach takich jak aksyna i białko typu coiled-coil zawierające domenę DIX I (DIXdc1 lub Ccd1). Domena DIX DVL ma pięć nici β i jedną helisę α z wysoce konserwatywnymi resztami aminokwasowymi.
Domena PDZ
PDZ, którego nazwa składa się z inicjałów pierwszych trzech zidentyfikowanych białek, które dzielą tę wspólną domenę strukturalną ( białko P ost synaptyczne (PSD95), supresor dużego guza D rosophila disc (Dlg1) i białko Zonula occludens-1 (zo- 1 )), leży w centralnym regionie DVL. PDZ zazwyczaj ma około 73 aminokwasów w każdym ludzkim białku DVL i składa się z 5-6 nici β i 2-3 α-helis. Ten motyw odgrywa kluczową rolę w wiązaniu liganda i właściwościach konformacyjnych białka DVL. Region ten pośredniczy w wielu interakcjach białko-białko i reguluje wiele procesów biologicznych.
Domena DEP ( D ishevelled- E GL-10- P leackstrin)
DEP, który znajduje się w domenie C-końcowej DVL, ma 75 aminokwasów w ludzkich białkach DVL i ma trzy α-helisy, ramię spinki do włosów β i dwie krótkie nici β. Ta domena umożliwia interakcję między DVL i DAAM1, aktywując w ten sposób ścieżkę niekanoniczną. Ta domena ma również wyniki potwierdzające twierdzenie, że domena DEP jest odpowiedzialna za kierowanie białek DVL do błony po stymulacji sygnału Wnt. Domena DEP może być również niezbędna do składania funkcjonalnych sygnałosomów i do transdukcji sygnału Wnt do jądra.
Regiony NES i NLS
Oprócz tych konserwatywnych regionów, DVL ma zarówno NES, jak i NLS, które regulują lokalizację komórkową DVL poprzez ruch między jądrem a cytoplazmą. NLS znajduje się między domenami PDZ i DEP, a NES między DEP a C-końcem DVL.
Rozczochrane modyfikacje potranslacyjne
Istnieją trzy główne typy modyfikacji potranslacyjnych DVL - fosforylacja, ubikwitynacja i metylacja. Fosforylacja jest najlepiej zbadana i wydaje się, że działa w taki sposób, że fosforylacja specyficzna dla miejsca może powodować różnorodne reakcje biologiczne. Ubikwitynacja to posttranslacyjna modyfikacja, która odgrywa rolę w regulowaniu degradacji DVL.
Wyrównanie rozczochranej domeny specyficznej
Linki zewnętrzne
- rozczochrane białka w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)