Dok8
| DOK8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , HEL-205, MRD2, ZIR8, Dock8, dedykator cytokinezy 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatorów zewnętrznych | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DOCK8 ( dedykator cytokinezy 8) , znany również jako Zir3 , jest dużym (~190 kDa) białkiem zaangażowanym w wewnątrzkomórkowe sieci sygnalizacyjne . Jest członkiem podrodziny DOCK-C rodziny DOCK czynników wymiany nukleotydów guaninowych ( GEF), które działają jako aktywatory małych białek G.
Odkrycie
Dock8 został zidentyfikowany podczas badania przesiewowego dwóch hybryd drożdży (YTH) pod kątem białek, które oddziałują z małym białkiem G rodziny Rho Cdc42 . Późniejsza metodą Northern blot wykazała wysoki poziom ekspresji Dock8 w łożysku , płucach , nerkach i trzustce , jak również niższy poziom w sercu , mózgu i mięśniach szkieletowych .
Funkcjonować
Dock8 ma ten sam układ domen rdzeniowych, co wszystkie inne białka DOCK, z domeną DHR2 , która w innych białkach zawiera aktywność GEF i domenę DHR1 , o której wiadomo, że w innych białkach oddziałuje z fosfolipidami . W systemie YTH zgłoszono, że Dock8 wchodzi w interakcje zarówno z Rac1 , jak i Cdc42. Jednak nie zaobserwowano stabilnej interakcji między Dock8 a tymi małymi białkami G w teście GST-pulldown . Może to wynikać z faktu, że wiele interakcji białek DOCK-G wymaga obecności białek adaptorowych w celu ustabilizowania kompleksu, a tym samym ułatwienia wymiany nukleotydów.
Znaczenie kliniczne
Mutacja w genie DOCK8 jest związana z autosomalną recesywną postacią zespołu Joba lub zespołu hiper-IgE. Ujawnia się w okresie niemowlęcym, a pacjent przeżywa do późnego dzieciństwa lub okresu dojrzewania. Choroba charakteryzuje się egzemą, nawracającymi zimnymi ropniami gronkowcowymi, nawracającymi infekcjami płuc, szorstkimi rysami twarzy , pozostałościami zębów mlecznych (obecne 2 rzędy zębów), wysokimi poziomami IgE i eozynofilią.
Mutacje somatyczne
Pomimo faktu, że niewiele wiadomo na temat komórkowej roli Dock8, jego znaczenie zostało podkreślone w kilku badaniach, które zidentyfikowały zaburzenie genu DOCK8 w chorobie. Delecję i zmniejszoną ekspresję Dock8 odnotowano w linii komórkowej ludzkiego raka płuc, a Dock8 zidentyfikowano również jako przypuszczalny gen kandydujący związany z progresją glejaków .
Kliniczne znaczenie mutacji germinalnych
Autosomalny recesywny niedobór DOCK8 jest związany z wariantem złożonego niedoboru odporności . Ten wariant zespołu hiperimmunoglobuliny E (HIES) został po raz pierwszy opisany w 2004 roku i wiadomo, że ta jednostka kliniczna jest spowodowana biallelicznymi mutacjami linii zarodkowej w genie DOCK8 . HIES spowodowany DOCK8 ma odmienny obraz kliniczny w porównaniu z innymi postaciami HIES i jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny .
Objawy kliniczne niedoboru odporności DOCK8 obejmują nawracające infekcje, alergie i nowotwory złośliwe. Prawie wszyscy pacjenci mają nawracające lub przewlekłe infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych, a wielu z nich wymaga operacji zatok i rurki myringotomijnej . Nawracające infekcje płuc mogą prowadzić do rozstrzeni oskrzeli lub uszkodzenia dróg oddechowych, powodując ich poszerzenie i zabliźnienie. Infekcje skórne lub skórne są charakterystyczne i obejmują ciężkie i trudne do leczenia infekcje wirusowe, takie jak wirus opryszczki pospolitej , wirus brodawczaka ludzkiego i mięczak zakaźny ; bakterie, takie jak Staphylococcus aureus ; a także zakażenia grzybicze jamy ustnej lub skóry wywołane przez Candida . Egzema jest powszechna i może być dość ciężka, a dodatkowo komplikowana przez infekcję bakteryjną. Razem te infekcje skóry mogą stać się zniekształcające.
DOCK8 często mają alergie na wiele alergenów pokarmowych i środowiskowych, a także astmę. U niektórych pacjentów obserwowano autoimmunizację , taką jak autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, a także zapalenie naczyń i waskulopatia. Pacjenci są również narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego i nowotworów układu limfatycznego . Niektóre, ale nie wszystkie, chłoniaki są związane ze słabą kontrolą wirusa powodującego raka, Epsteina-Barra . Te zagrożenia nowotworowe są znaczne i pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów nowotworu złośliwego.
To zaburzenie jest uważane za złożony niedobór odporności , ponieważ obejmuje zarówno zmniejszoną liczbę limfocytów , jak i wadliwą funkcję limfocytów. Można go również sklasyfikować jako rodzaj autosomalnego recesywnego zespołu hiperimmunoglobulinemii typu E. Objawy laboratoryjne obejmują postępującą limfopenię , która dotyka głównie podzbiory limfocytów T CD4 i CD8 , zmniejszoną liczbę limfocytów B i/lub komórek NK u niektórych pacjentów, eozynofilię i nieprawidłowości immunoglobulin. Reakcje przeciwciał na szczepionki są często słabe. Utratę ekspresji białka Dock8 można wykazać za pomocą diagnostycznych testów wewnątrzkomórkowej cytometrii przepływowej .
Po postawieniu diagnozy leczenie opiera się na stanie klinicznym danej osoby i może obejmować leki i inne strategie radzenia sobie z infekcjami, alergiami i astmą. Opieka wspomagająca obejmuje profilaktyczne podawanie środków przeciwdrobnoustrojowych oraz rozważenie zastąpienia immunoglobulin . Interferon alfa był stosowany do zwalczania poważnych infekcji wirusowych, takich jak rozsiane brodawki lub wirus opryszczki pospolitej. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych jest środkiem leczniczym w wielu pierwotnych niedoborach odporności i był z powodzeniem stosowany u pacjentów z niedoborem odporności DOCK8 .
Dalsza lektura
- Côté JF, Vuori K (2002). „Identyfikacja ewolucyjnie konserwowanej nadrodziny białek związanych z DOCK180 z aktywnością wymiany nukleotydów guaninowych” . J. Cell Sci . 115 (Pt 24): 4901-13. doi : 10.1242/jcs.00219 . PMID 12432077 .
- Côté JF, Vuori K (2007). „GEF co? Dock180 i pokrewne białka pomagają Rac w polaryzacji komórek na nowe sposoby” . Trendy Cell Biol . 17 (8): 383–93. doi : 10.1016/j.tcb.2007.05.001 . PMC 2887429 . PMID 17765544 .
- Meller N, Merlot S, Guda C (2005). „Białka CZH: nowa rodzina Rho-GEF” . J. Cell Sci . 118 (Pt 21): 4937–46. doi : 10.1242/jcs.02671 . PMID 16254241 .
- Côté JF, Vuori K (2006). „Aktywność wymiany nukleotydów guaninowych in vitro domen DHR-2 / DOCKER / CZH2”. met. Enzymol . Metody w enzymologii. 406 : 41–57. doi : 10.1016/S0076-6879(06)06004-6 . ISBN 9780121828110 . PMID 16472648 .