Dziobowy strumień migracyjny
| identyfikatory | |
|---|---|
| strumieni migracyjnych | |
| akronim(y) | RMS |
| Identyfikator NeuroLexa | birnlex_1702 |
| Anatomiczne warunki neuroanatomii | |
Z artykułu Jessiki B Lennington i in., 2003.
strumień migracyjny (RMS) to wyspecjalizowana trasa migracyjna występująca w mózgu niektórych zwierząt , wzdłuż której prekursory neuronalne pochodzące ze strefy podkomorowej (SVZ) mózgu migrują, aby dotrzeć do głównej opuszki węchowej (OB). Znaczenie RMS polega na jego zdolności do udoskonalenia, a nawet zmiany wrażliwości zwierzęcia na zapachy, co wyjaśnia jego znaczenie i większy rozmiar w mózgu gryzoni w porównaniu z ludzkim mózgiem, jako że nasz zmysł węchu zmysł nie jest tak rozwinięty. Szlak ten był badany na gryzoniach , królikach , małpach wiewiórkach i rezusach . Kiedy neurony docierają do OB, różnicują się w interneurony GABAergiczne , ponieważ są integrowane z warstwą komórek ziarnistych lub warstwą okołokłębuszkową .
Chociaż początkowo sądzono, że neurony nie mogą się regenerować w dorosłym mózgu, wykazano, że neurogeneza zachodzi w mózgach ssaków, w tym mózgów naczelnych. Jednak neurogeneza jest ograniczona do hipokampa i SVZ, a RMS jest jednym z mechanizmów wykorzystywanych przez neurony do przemieszczania się z tych obszarów.
Krótka historia
RMS został nazwany i odkryty przez J. Altmana w 1969 roku przy użyciu autoradiografii 3H -tymidyny w mózgu szczura. Prześledził migrację znakowanych komórek z SVZ, która znajduje się w bocznych ścianach komór bocznych , dziobowo do głównej opuszki węchowej. Zbadał również ilościowo wpływ wieku na wielkość RMS. Nadal toczy się debata na temat zakresu neurogenezy RMS i dorosłych SVZ nowych neuronów u ludzi.
Komórka biologiczna
Komórki naczyniowe
Wiadomo, że komórki naczyniowe odgrywają znaczącą rolę w regulowaniu proliferacji dorosłych prekursorów nerwowych. W strefie podziarnistej dorosłych (SGZ) stwierdzono, że gęste skupiska dzielących się komórek znajdują się anatomicznie blisko układu naczyniowego, zwłaszcza naczyń włosowatych. Kontakty między dorosłymi prekursorami neuronów SVZ a naczyniami krwionośnymi są niezwykle przepuszczalne i często pozbawione astrocytów i perycytów , co sugeruje, że sygnały pochodzące z krwi uzyskują bezpośredni dostęp do dorosłych prekursorów neuronów i ich potomstwa. Układ naczyniowy zapewnia również podłoże dla migracji nowych neuronów po urazie u osoby dorosłej prążkowie . W RMS komórki naczyniowe są ułożone równolegle do trasy migrujących komórek i stanowią rusztowanie. Komórki glejowe są również związane z naczyniami krwionośnymi; komunikacja między tymi komórkami może być ważna dla migracji RMS, na przykład w BDNF (neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego), czynnik wzrostu, który uważa się za moduł migracji RMS.
Astrocyty
Astrocyty tworzą połączenia szczelinowe i są ściśle związane z układem naczyniowym i jego blaszką podstawną w dorosłym SVZ, a następnie w RMS. Mogą służyć jako interfejs do modulowania wpływu śródbłonkowych i krążeniowych oraz dostępności cytokin i czynników wzrostu w tym układzie. Ponadto astrocyty pochodzące z neurogennego hipokampa i SVZ, ale nie z nieneurogennego rdzenia kręgowego , promują proliferację i zaangażowanie w los neuronów multipotencjalnych dorosłych nerwowych komórek macierzystych w hodowli, co sugeruje rolę w RMS. Astrocyty wyrażają szereg wydzielanych i przyłączonych do błony czynników, zarówno in vitro , jak i in vivo , o których wiadomo, że regulują proliferację i specyfikację losu dorosłych prekursorów nerwowych, jak również migrację neuronów, dojrzewanie i tworzenie synaps . W dorosłym SVZ astrocyty wyrażają receptory Robo i regulują szybką migrację SLIT1 -wyrażanie neuroblastów przez RMS. Ponadto zaproponowano, że same neuroblasty odgrywają rolę w modulowaniu astrocytów poprzez interakcje szczelina-robot. W przypadku braku szczeliny procesy astrocytarne nie są prawidłowo wyrównane lub tworzą „rurki”, zamiast tego przebiegają przez migrujące neurony. Wydaje się, że dorosłe astrocyty SVZ również uwalniają glutaminian , aby regulować przeżycie neuroblastów . Unikalne dla dorosłych SVZ, komórek wyściółki wyściełające ścianę komory są w ścisłym związku z neuronowymi prekursorami i ich potomstwem, działając jak tarcza chroniąca „neurogenną niszę”, strefę, w której komórki macierzyste są zatrzymywane po rozwoju embrionalnym w celu produkcji nowych komórek układu nerwowego.
Inne komórki glejowe
Komórki wyściółki aktywnie regulują specyfikację losu neuronów dorosłych prekursorów neuronów poprzez uwalnianie Noggin . Bicie rzęsek komórek wyściółki wydaje się ustawiać gradienty stężeń cząsteczek kierujących, takich jak cytokiny TNF-α (czynnik martwicy nowotworu) i IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu), w celu bezpośredniej migracji neuroblastów, np. RMS. Mikroglej również aktywnie reguluje neurogenezę dorosłych. W warunkach podstawowych, apoptotyczne zwłoki nowo wygenerowanych neuronów są szybko fagocytowane z niszy przez nieaktywowany mikroglej w dorosłym SGZ. W zapalnych reaktywowany mikroglej może mieć zarówno korzystny, jak i szkodliwy wpływ na różne aspekty neurogenezy dorosłych, w zależności od równowagi między wydzielanymi cząsteczkami o działaniu pro- i przeciwzapalnym. W jednym badaniu zasugerowano, że aktywacja mikrogleju i rekrutacja komórek T są wymagane do neurogenezy SGZ indukowanej wzbogaconym środowiskiem, co sugeruje możliwą rolę w RMS.
Mechanika migracji
Uważa się, że komórki w RMS poruszają się na zasadzie „migracji łańcuchowej”. Te neuroblasty są połączone specjalizacjami błonowymi, w tym połączeniami szczelinowymi i złączami przylegającymi , poruszając się wzdłuż siebie w kierunku opuszki węchowej przez rurki glejowe. Ścieżka i mechanizmy stojące za tym ruchem to komorowo-węchowy układ neurogenny (VONS), struktura glejowa i chemotaktyczny system sygnalizacji komórkowej.
Komorowo-węchowy układ neurogenny (VONS)
Układ węchowy tworzy część RMS, która rozciąga się od strefy podkomorowej w ścianie komory bocznej, przez podstawę przodomózgowia, do opuszki węchowej (OB). VONS to nazwa nadana tej ścieżce i składa się ona ze strefy podkomorowej, RMS, przewodu węchowego i opuszki węchowej. Rozwijające się neurony opuszczają strefę podkomorową i wchodzą do RMS i przemieszczają się doogonowo i brzusznie wzdłuż dolnej powierzchni jądra ogoniastego; nazywa się to kończyną zstępującą. Po dotarciu do brzusznej strony jądra ogoniastego neurony podążają za kończyną dziobową i przemieszczają się brzusznie i dziobowo, wchodząc do przedniej kory węchowej (AOC). AOC prowadzi do przewodu węchowego, który kończy się w opuszce węchowej.
Struktura glejowa
Fenotypy proliferujących komórek w rostralnym strumieniu migracyjnym i zakręcie zębatym. Fenotypy proliferujących komórek w RMS i DG. Badania immunofluorescencyjne z podwójnym znakowaniem wykazały, że w RMS większość komórek była BrdU + / nestyną + (strzałka, a) i ujawniła obecność włókien GFAP + (strzałka, b) otaczających komórki BrdU + (gwiazdka, b). W DG zaobserwowano komórki BrdU+/nestin+ (c) i można było również znaleźć kilka komórek BrdU+/GFAP+ (strzałka, d, e). BrdU (czerwony); nestyna, GFAP (zielony). Na podstawie artykułu Maryam Faiz i in., 2005.
Rozwijające się neurony przemieszczają się w kierunku opuszki węchowej wzdłuż RMS przez kanaliki glejowe, które wyznaczają podział między zróżnicowaną tkanką nerwową a tkanką o cechach embrionalnych. Wyjątkowo, komórki poruszają się stycznie do powierzchni mózgu, równolegle do powierzchni miednicy, a nie promieniowo, jak większość rozwijających się neuronów. Zwykle uważa się, że neurony, które migrują stycznie, migrują niezależnie od gleju radialnego , ale w RMS naukowcy uważają, że tak nie jest. Rurki glejowe dorosłych szczurów obserwowano za pomocą mikroskopii świetlnej i elektronowej i opisany jako siatka ciał i procesów astrocytów. Określono je jako astrocyty na podstawie typowej ekspresji GFAP (glejowego kwaśnego białka fibrylarnego), a dokładniej jako astrocyty protoplazmatyczne na podstawie ich morfologii. Ponadto stwierdzono, że te komórki glejowe wykazują wimentyny , białka powszechnie występującego w zarodkowych lub niedojrzałych komórkach glejowych. Rozwijające się neurony są identyfikowane na podstawie ekspresji cząsteczki powierzchniowej komórki, polisialowanej (PSA) embrionalnej formy cząsteczki adhezyjnej komórek nerwowych ( NCAM ) zwany PSA-NCAM, jak również β-tubulina , białko często występujące w postmitotycznych neuroblastach, dowodząc, że komórki RMS są zaangażowane w rozwój neuronów i zrobią to po wejściu do opuszki węchowej. Po usunięciu NCAM neuroblasty rozpraszają się, co dowodzi znaczenia NCAM w tworzeniu łańcucha. Neurony tworzą zarówno skupiska, jak i łańcuchy wzdłuż światła tych rurek glejowych. Gdy rozwijające się neurony dotrą do rdzenia opuszki węchowej, odłączają się od RMS, która jest inicjowana przez Reelina i tenascynę i przemieszczają się promieniowo w kierunku kłębuszków nerkowych, migracja ta zależy od tenascyna-R i różnicują się w podtypy interneuronów. Te neurony badano in vivo za pomocą elektrofizjologii i obrazowania konfokalnego.
Sygnalizacja komórkowa
Natura wskazówek molekularnych zaangażowanych w prawidłowe ukierunkowanie migrujących prekursorów pozostaje pytaniem. Wydaje się , że wydzielanie chemoatrakcyjnego przez OB jest możliwe. Chemoatraktanty i repelenty działają na migrujące neurony, indukując zmiany w stożku wzrostu , aby nimi kierować. Niemniej jednak tkanka pochodząca z tej struktury nie miała kierunkowego wpływu na migrację. Z drugiej strony przegroda pochodzący z wydzielanego czynnika wykazywał działanie odpychające na komórki SVZ. Niedawno wykazano, że wydzielana cząsteczka SLIT wykazuje taki odstraszający wpływ na prekursory pochodzące z SVZ. Ponadto integryny wykazano, że mają regulacyjny wpływ na migrację łańcuchów komórek prekursorowych i regulację ich podziałów. PSA-NCAM pojawia się jako kolejny kandydat. Myszy pozbawione NCAM wykazują dramatycznie zmniejszony rozmiar OB i nagromadzenie migrujących prekursorów wzdłuż RMS. Możliwe, że brak NCAM powoduje pobudzenie interakcji neuron-glej, a modyfikacje tych interakcji mogą z kolei odpowiadać za zahamowanie migracji w RMS. Wykazano istnienie wzajemnego oddziaływania między neuronami a komórkami glejowymi oraz przedstawiono dane przemawiające za aktywną rolą PSA–NCAM w tym procesie. Brak PSA-NCAM na powierzchni migrujących prekursorów może zmienić właściwości proliferacyjne tej populacji komórek glejowych, scenariusz, który wydaje się przypominać astroglejozę występującą w chorobach neurodegeneracyjnych jeszcze przed wystąpieniem jakichkolwiek objawów uszkodzenia neuronów.
Obecne badania
Istnienie w ludziach
Obecność analogicznej RMS u ludzi była trudna do zidentyfikowania, prawdopodobnie dlatego, że opuszka węchowa jest znacznie słabiej rozwinięta u ludzi niż u gryzoni, a zatem trudniejsza do zbadania, a wiele wcześniejszych prac naukowych dotyczących RMS w ludzie. W rozwijającym się mózgu płodu oraz u młodych noworodków obserwowano typowe dla RMS łańcuchy niedojrzałych neuronów. Jednak niewiele było dowodów na istnienie łańcucha migrującego wzdłuż SVZ lub szypułki węchowej do opuszki w mózgu dorosłego człowieka, mimo że w SVZ istniała wyraźna populacja dorosłych neuronalnych komórek macierzystych. Badacze ci przebadali osoby w wieku od 0 do 84 lat, analizując skrawki mózgu, które zostały usunięte podczas operacji lub sekcji zwłok. Odkryli, że komórki, które wyrażały DCX (doublecortin) i PSA-NCAM są obecne w skrawkach mózgu pobranych od niemowląt, ale znikają po 18 miesiącach. Jednak dalsze badania wykazały obecność niewielkiej populacji migrujących niedojrzałych neuronów, które pochodzą wyłącznie z SVZ. Te neuroblasty pojawiają się pojedynczo lub w parach bez tworzenia łańcuchów, w przeciwieństwie do wydłużonych łańcuchów neuroblastów obserwowanych w RMS gryzoni. Sugeruje to, że RMS jest drastycznie zmniejszony po okresie niemowlęcym, a zwłaszcza w wieku dorosłym, ale nie jest nieobecny. Jednak bezpośrednia korelacja między spoczynkiem komórek macierzystych a wiekiem nie została jeszcze zdefiniowana ze względu na wysoki poziom zmienności między osobnikami. Zatem analogiczna struktura RMS w mózgu dorosłego człowieka pozostaje wysoce kontrowersyjna.
Zakres związanego z wiekiem spadku RMS u ludzi był przedmiotem poważnej debaty. Spadek neurogenezy i migracji z hipokampa u ludzi został już dobrze udokumentowany. Ponadto związane z wiekiem spadki aktywności komórek macierzystych SVZ , które migrują do OB przez RMS, są obecne u gryzoni w wieku średnim. Badania na starszych myszach wykazały, że populacja aktywnie dzielących się komórek SVZ i tempo wymiany interneuronów w OB są drastycznie zmniejszone, co wskazuje na związany z wiekiem spadek proliferacji i migracji neuronów przez RMS. Wykazano, że spadek ten był spowodowany spoczynkiem neuronalnych komórek macierzystych w SVZ nawet w średnim wieku, a nie zniszczeniem, podobnie jak w hipokampie.
Farmaceutyki
Inny temat w bieżących badaniach RMS dotyczy środków farmaceutycznych . Naukowcy wciąż próbują zmierzyć się z trudnym zadaniem podawania leków do mózgu i przepuszczania ich przez selektywną barierę krew-mózg . W niedawnym badaniu naukowcy przetestowali rolę RMS w „donosowym dostarczaniu leków do OUN”. W tym badaniu eksperymentatorzy zakłócili RMS u myszy, co utrudniało „wychwyt radioligandów podawanych donosowo do OUN”. Do śledzenia leku w całym mózgu zastosowano również znaczniki fluorescencyjne. Stwierdzono, że lek rozprzestrzenił się na wszystkie obszary mózgu, w tym na opuszkę węchową. Badanie wykazało, że RMS był niezwykle rozpowszechniony i niezbędny w ośrodkowym układzie nerwowym w celu dostarczania leków donosowo. W badaniu zauważono również, że te badania nad RMS nie są wystarczające, ale zamiast tego należy je rozszerzyć. Niektóre ograniczenia i możliwości RMS są nadal nieznane, podobnie jak niektóre związane z nim zagrożenia. Jeśli leki mają być podawane do OUN przez RMS, wszystkie szczegóły RMS muszą być znane, aby zapewnić bezpieczne dostarczenie leków do mózgu.
integryna α6β1
Przeprowadzono badanie testujące specyficzną integrynę , alfa-sześć-beta-on i rolę, jaką odgrywa w RMS. W badaniu zbadano zasadę, zgodnie z którą cząsteczki chemoatrakcyjne mogą odgrywać ważną rolę w migracji neuroblastów w RMS. Badanie tej jednej konkretnej integryny przeprowadzono na myszach. Wykorzystując przeciwciała do wiązania się z podjednostkami integryny α6β1, znalezionymi na neuroblastach, naukowcy zaobserwowali, że migracja została zakłócona. Ponadto zbadali mechanizm działania integryny α6β1 i ustalili, że dzieje się tak za pośrednictwem chemoatraktantu lamininy . Zakończono to poprzez wstrzyknięcie laminina prostopadle do RMS i zaobserwowanie, że robienie tego odciągnęło „neuroblasty od ich normalnego toku migracji”. Naukowcy doszli do wniosku, że badania te mogą okazać się przydatne w celach terapeutycznych, ponieważ neuroblasty mogą potencjalnie zostać przyciągnięte do miejsc urazu lub choroby.