Strefa podkomorowa
| Identyfikatory | |
|---|---|
| stref podkomorowych | |
| Identyfikator NeuroLexa | nlx_144262 |
| Anatomiczne warunki neuroanatomii | |
Strefa podkomorowa ( SVZ ) to obszar położony na zewnętrznej ścianie każdej komory bocznej mózgu kręgowca . Występuje zarówno w mózgu embrionalnym, jak i dorosłym. W życiu embrionalnym SVZ odnosi się do wtórnej strefy proliferacyjnej zawierającej progenitorowe komórki nerwowe , które dzielą się w celu wytworzenia neuronów w procesie neurogenezy . Pierwotne nerwowe komórki macierzyste mózgu i rdzenia kręgowego, zwane radialnymi komórkami glejowymi , zamiast tego znajdują się w strefa komorowa (VZ) (tak zwana, ponieważ VZ wyścieła wnętrze rozwijających się komór ).
W rozwijającej się korze mózgowej , która znajduje się w kresomózgowiu grzbietowym , SVZ i VZ są tkankami przejściowymi, które nie występują u dorosłych. Jednak SVZ brzusznego kresomózgowia utrzymuje się przez całe życie. Dorosły SVZ składa się z czterech odrębnych warstw o różnej grubości i gęstości komórek, a także składu komórkowego. Wraz z zakrętem zębatym hipokampa SVZ jest jednym z dwóch miejsc, w których stwierdzono występowanie neurogenezy w mózgu dorosłych ssaków. Neurogeneza dorosłego SVZ przybiera postać neuroblastu prekursory interneuronów , które migrują do opuszki węchowej przez dziobowy strumień migracyjny . Wydaje się również, że SVZ bierze udział w wytwarzaniu astrocytów po urazie mózgu.
Struktura
Warstwa I
Najbardziej wewnętrzna warstwa (warstwa I) zawiera pojedynczą warstwę (monowarstwę) komórek wyściółki wyściełających jamę komory; komórki te posiadają rzęski wierzchołkowe i kilka podstawowych rozszerzeń, które mogą znajdować się równolegle lub prostopadle do powierzchni komory. Te ekspansje mogą ściśle oddziaływać z astrocytarnymi , które są połączone z warstwą hipokomórkową (warstwa II).
Warstwa II
Warstwa wtórna (warstwa II) zapewnia lukę hipokomórkową przylegającą do pierwszej i wykazano, że zawiera sieć funkcjonalnie skorelowanych procesów astrocytarnych dodatnich dla kwaśnego białka włóknistego gleju (GFAP), które są połączone z kompleksami łączącymi, ale brakuje ciał komórkowych z wyjątkiem rzadka neuronalna somata. Chociaż funkcja tej warstwy jest jeszcze nieznana u ludzi, postawiono hipotezę, że wzajemne astrocytarne i wyściółkowe warstwy I i II mogą działać w celu regulacji funkcji neuronów, ustalenia homeostazy metabolicznej i / lub kontrolowania neuronalnych komórek macierzystych proliferacji i różnicowania w trakcie rozwoju. Potencjalnie takie cechy warstwy mogą działać jako pozostałość wczesnego życia rozwojowego lub szlaku migracji komórkowej, biorąc pod uwagę podobieństwo do warstwy homologicznej w bydlęcym SVZ, u którego wykazano, że komórki migracyjne są wspólne tylko dla ssaków wyższego rzędu.
Warstwa III
Trzecia warstwa (warstwa III) tworzy wstęgę ciał komórek astrocytów , które, jak się uważa, utrzymują subpopulację astrocytów zdolnych do proliferacji in vivo i tworzenia multipotentnych neurosfer ze zdolnościami do samoodnawiania in vitro. Chociaż we wstędze znaleziono niektóre oligodendrocyty i komórki wyściółki , nie tylko pełnią one nieznaną funkcję, ale są rzadkie w porównaniu z populacją astrocytów znajdujących się w warstwie. Astrocyty obecne w warstwie III można podzielić na trzy populacje poprzez mikroskopia elektronowa , bez rozpoznawalnych jeszcze unikalnych funkcji; pierwszy typ to mały astrocyt o długich, poziomych, stycznych występach, występujący głównie w warstwie II; drugi typ znajduje się pomiędzy warstwami II i III oraz w obrębie wstęgi astrocytów, charakteryzujący się dużymi rozmiarami i wieloma organellami; trzeci typ zwykle występuje w komorach bocznych tuż nad hipokampem i ma podobny rozmiar do drugiego typu, ale zawiera niewiele organelli.
Warstwa IV
Czwarta i ostatnia warstwa (warstwa IV) służy jako strefa przejściowa między warstwą III z jej wstęgą astrocytów a miąższem mózgu . Jest identyfikowany przez wysoką obecność mieliny w regionie.
Typy komórek
W SVZ opisano cztery typy komórek:
1. Komórki wyściółki rzęskowej (typ E): są ustawione przodem do światła komory i działają w celu krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego .
2. Proliferujące neuroblasty (typ A): wyrażają PSA-NCAM ( NCAM1 ), Tuj1 ( TUBB3 ) i Hu i migrują w kolejności do opuszki węchowej
3. Komórki wolno proliferujące (typ B): wykazują ekspresję nestyny i GFAP oraz działają w celu osłonięcia migrujących neuroblastów typu A
4. Aktywnie proliferujące komórki lub tranzytowe amplifikujące komórki progenitorowe (typ C): wykazują ekspresję nestyny i tworzą klastry rozmieszczone między łańcuchami w całym regionie
Funkcjonować
SVZ jest znanym miejscem neurogenezy i samoodnawiających się neuronów w dorosłym mózgu , służąc jako takie ze względu na oddziałujące typy komórek, cząsteczki zewnątrzkomórkowe i zlokalizowaną regulację epigenetyczną promującą taką proliferację komórkową. Wraz ze strefą podziarnistą zakrętu zębatego strefa podkomorowa służy jako źródło nerwowych komórek macierzystych (NSC) w procesie neurogenezy dorosłych . Zawiera największą populację proliferujących komórek w mózgu dorosłych gryzoni, małp i ludzi. W 2010 roku wykazano, że równowaga między nerwowymi komórkami macierzystymi a neuronalnymi komórkami progenitorowymi (NPC) jest utrzymywana przez interakcję między szlakiem sygnałowym receptora naskórkowego czynnika wzrostu a szlakiem sygnałowym Notch .
Chociaż funkcja SVZ w mózgu gryzoni nie została jeszcze dogłębnie zbadana w ludzkim mózgu, została do pewnego stopnia zbadana i zdefiniowana pod kątem jej zdolności. Dzięki takim badaniom stwierdzono, że podwójnie funkcjonujący astrocyt jest dominującą komórką w SVZ gryzoni; ten astrocyt działa nie tylko jako neuronalna komórka macierzysta, ale także jako komórka podtrzymująca, która promuje neurogenezę poprzez interakcję z innymi komórkami. Ta funkcja jest również indukowana przez mikroglej i śródbłonek komórki, które współdziałają z neuronalnymi komórkami macierzystymi w celu promowania neurogenezy in vitro, a także składniki macierzy pozakomórkowej, takie jak tenascyna-C (pomaga określić granice interakcji) i Lewis X (wiąże czynniki wzrostu i sygnalizacji z prekursorami neuronów). Ludzkie SVZ różni się jednak od SVZ gryzoni na dwa różne sposoby; po pierwsze, ludzkie astrocyty nie znajdują się blisko wyściółki , lecz są oddzielone warstwą pozbawioną ciał komórkowych; po drugie, ludzki SVZ nie ma łańcuchów migrujących neuroblastów obserwowane u gryzoni SVZ, co z kolei zapewnia mniejszą liczbę komórek neuronalnych u ludzi niż u gryzoni. Z tego powodu, podczas gdy SVZ gryzoni okazuje się cennym źródłem informacji dotyczących SVZ i jego relacji struktura-funkcja, model ludzki okaże się znacznie inny.
Epigenetyczne modyfikacje DNA odgrywają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów podczas różnicowania nerwowych komórek macierzystych . Konwersja cytozyny do 5-metylocytozyny (5mC) w DNA przez metylotransferazę DNA DNMT3A wydaje się być ważnym rodzajem modyfikacji epigenetycznej zachodzącej w SVZ.
Ponadto niektóre aktualne teorie sugerują, że SVZ może również służyć jako miejsce proliferacji komórek macierzystych guza mózgu (BTSC), które są podobne do nerwowych komórek macierzystych w swojej strukturze i zdolności do różnicowania się w neurony , astrocyty i oligodendrocyty . Badania potwierdziły, że niewielka populacja BTSC może nie tylko wytwarzać nowotwory, ale także utrzymywać je poprzez wrodzoną samoodnowę i multipotentność. zdolności. Chociaż nie pozwala to wnioskować, że BTSC powstają z nerwowych komórek macierzystych, rodzi interesujące pytanie o związek między naszymi własnymi komórkami a tymi, które mogą powodować tak wiele szkód. [ potrzebne źródło ]
Obecne badania
Obecnie osoby z sektora publicznego i prywatnego badają wiele różnych aspektów SVZ. Te zainteresowania badawcze rozciągają się od roli SVZ w neurogenezie , ukierunkowanej migracji neuronów, do wspomnianej wcześniej onkogenezy , a także wielu innych. Poniżej znajdują się podsumowania pracy trzech różnych grup laboratoryjnych skupiających się głównie na jednym aspekcie SVZ; obejmują one rolę SVZ w zastępowaniu komórek po urazie mózgu, symulację proliferacji NSC i rolę w różnych nowotworowych nowotworach.
Rola w wymianie komórek po urazie mózgu
W swojej recenzji Romanko i in. scharakteryzował wpływ ostrego uszkodzenia mózgu na SVZ. Ogólnie rzecz biorąc, autorzy ustalili, że umiarkowane obrażenia SVZ pozwoliły na powrót do zdrowia, podczas gdy poważniejsze obrażenia spowodowały trwałe uszkodzenie regionu. Ponadto populacja nerwowych komórek macierzystych w SVZ jest prawdopodobnie odpowiedzialna za tę reakcję na uszkodzenie.
Wpływ napromieniowania na SVZ przewidziany do rozpoznania ilości lub dawki promieniowania, które można podać, zależy głównie od tolerancji normalnych komórek w pobliżu guza . Jak opisano, rosnąca dawka promieniowania i wiek doprowadziły do zmniejszenia liczby trzech typów komórek SVZ, jednak zdolność naprawczą SVZ obserwowano pomimo braku martwicy istoty białej ; stało się tak prawdopodobnie dlatego, że SVZ był w stanie stopniowo zastępować neuroglej mózgu. Chemioterapeutyki zostały również przetestowane pod kątem ich wpływu na SVZ, ponieważ są one obecnie stosowane w wielu chorobach, ale prowadzą do powikłań w obrębie ośrodkowego układu nerwowego . W tym celu zastosowano sam metotreksat (MTX) oraz w połączeniu z promieniowaniem, aby stwierdzić, że około 70% całkowitej gęstości jądrowej SVZ zostało wyczerpane, jednak biorąc pod uwagę utratę komórek neuroblastów ( komórek progenitorowych ) , niezwykłe było znalezienie że SVZ NSC nadal będą generować neurosfery podobne do osób, które nie otrzymały takiego leczenia. W odniesieniu do przerwania dopływu krwi do mózgu, stwierdzono, że niedotlenienie / niedokrwienie mózgu (H/I) również zmniejsza liczbę komórek SVZ o 20%, z 50% neuronów w prążkowiu i korze nowej zostały zniszczone, ale typy komórek zabitych SVZ były tak samo niejednolite, jak sam region. Po kolejnych testach stwierdzono, że inna część każdej komórki została wyeliminowana, jednak populacja środkowych komórek SVZ pozostała w większości żywa. Może to zapewnić pewną odporność takich komórek, przy czym niezaangażowane komórki progenitorowe działają jako populacja proliferująca po niedokrwieniu . Mechaniczne uszkodzenie mózgu również indukuje migrację i proliferację komórek, jak zaobserwowano u gryzoni, i może również zwiększać liczbę komórek, zaprzeczając wcześniej utrzymywanemu poglądowi, że nie można wygenerować nowych komórek nerwowych. [ potrzebne źródło ]
Podsumowując, ta grupa była w stanie stwierdzić, że komórki w SVZ są w stanie wytwarzać nowe neurony i glej przez całe życie, o ile nie doznają uszkodzeń, ponieważ są wrażliwe na wszelkie szkodliwe skutki. Dlatego SVZ może się zregenerować po łagodnym urazie i potencjalnie zapewnić zastępczą terapię komórkową innym dotkniętym obszarom mózgu. [ potrzebne źródło ]
Rola neuropeptydu Y w neurogenezie
Próbując scharakteryzować i przeanalizować mechanizm dotyczący proliferacji komórek nerwowych w obrębie strefy podkomorowej, Decressac i in. zaobserwowali proliferację prekursorów nerwowych w strefie podkomorowej myszy poprzez wstrzyknięcie neuropeptydu Y (NPY). NPY jest powszechnie występującym białkiem ośrodkowego układu nerwowego, które, jak wykazano wcześniej, stymuluje proliferację komórek nerwowych w nabłonku węchowym i hipokampie . Efekty działania peptydu obserwowano poprzez BrdU fenotypowanie komórek , które dostarczyły dowodów na migrację neuroblastów przez dziobowy strumień migracyjny do opuszki węchowej (potwierdzając poprzednie eksperymenty) i do prążkowia . Takie dane potwierdzają hipotezę autora, że neurogeneza byłaby stymulowana przez wprowadzenie takiego peptydu . [ potrzebne źródło ]
Ponieważ NPY jest 36- aminokwasowym peptydem związanym z wieloma stanami fizjologicznymi i patologicznymi, ma wiele receptorów , które są szeroko eksprymowane w rozwijającym się i dojrzałym mózgu gryzoni. Jednak biorąc pod uwagę in vivo przeprowadzone przez tę grupę, receptor Y1 wykazywał specyficznie pośredniczone efekty neuroproliferacyjne poprzez indukcję NPY ze zwiększoną ekspresją w strefie podkomorowej. Identyfikacja receptora Y1 rzuca również światło na fakt, że fenotyp wyrażanych komórek z takich zdarzeń mitotycznych to w rzeczywistości komórki, które są DCX + ( neuroblasty , które migrują bezpośrednio do prążkowia ). Wraz z wpływem wstrzyknięcia NPY na parametry dopaminy , GABA i glutaminianu prążkowia w celu regulacji neurogenezy w strefie podkomorowej (poprzednie badanie), to odkrycie jest nadal rozważane, ponieważ może być wtórnym modulatorem wyżej wymienionych neuroprzekaźników . [ potrzebne źródło ]
Jak to jest konieczne w przypadku wszystkich badań, grupa ta przeprowadziła swoje eksperymenty z szeroką perspektywą zastosowania swoich odkryć, które, jak twierdzili, mogą potencjalnie przynieść korzyści potencjalnym kandydatom do endogennej naprawy mózgu poprzez stymulację proliferacji nerwowych komórek macierzystych strefy podkomorowej. Ta naturalna molekularna regulacja neurogenezy u dorosłych byłaby uzupełnieniem terapii odpowiednimi cząsteczkami, takimi jak testowany receptor NPY i Y1, oprócz farmakologicznych , w zapewnianiu możliwych do opanowania postaci zaburzeń neurodegeneracyjnych obszaru prążkowia. [ potrzebne źródło ]
Jako potencjalne źródło guzów mózgu
Próbując scharakteryzować rolę strefy podkomorowej w potencjalnym powstawaniu nowotworów , Quinones-Hinojosa i in. odkryli, że komórki macierzyste guza mózgu (BTSC) to komórki macierzyste , które można wyizolować z guzów mózgu za pomocą podobnych testów stosowanych dla neuronalnych komórek macierzystych. Tworząc sfery klonalne podobne do neurosfer neuronalnych komórek macierzystych, te BTSC były zdolne do różnicowania się w neurony , astrocyty i oligodendrocyty in vitro , a co ważniejsze, zdolne do inicjowania nowotworów przy niskich stężeniach komórek, zapewniając zdolność do samoodnawiania. Zaproponowano zatem utrzymanie niewielkiej populacji BTSC z takimi zdolnościami do samoodnawiania nowotwory w chorobach takich jak białaczka i rak piersi . [ potrzebne źródło ]
Kilka charakterystycznych czynników prowadzi do proponowanej idei neuronalnych komórek macierzystych (NSC) będących źródłem BTSC, ponieważ mają one kilka wspólnych cech. Cechy te pokazano na rysunku.
Ta grupa dostarcza dowodów na widoczną rolę SVZ w powstawaniu nowotworów , o czym świadczy posiadanie receptorów mitogennych i ich odpowiedzi na stymulację mitogenną, w szczególności komórki typu C, które wyrażają receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), co czyni je wysoce proliferacyjnymi i inwazyjnymi. Ponadto stwierdzono, że istnienie mikrogleju i komórek śródbłonka w SVZ zwiększa neurogenezę , a także zapewnia pewną kierunkową migrację neuroblastów z SVZ. [ potrzebne źródło ]
Ostatnio scharakteryzowano ludzką SVZ u pacjentów z guzem mózgu na poziomie fenotypowym i genetycznym. Dane te ujawniają, że u połowy pacjentów SVZ jest dokładnym miejscem powstawania nowotworów , podczas gdy u pozostałych pacjentów reprezentuje obszar naciekający. Zatem jest wyraźnie możliwe, że u ludzi istnieje związek między generacją NSC w regionie a konsekwentnie samoodnawiającymi się komórkami guzów pierwotnych, które po usunięciu lub napromieniowaniu ustępują guzom wtórnym. [ potrzebne źródło ]
Chociaż pozostaje do ostatecznego udowodnienia, czy komórki macierzyste SVZ są komórkami pochodzenia guzów mózgu, takich jak glejaki, istnieją mocne dowody sugerujące zwiększoną agresywność guza i śmiertelność u tych pacjentów, których glejaki wysokiego stopnia naciekają lub kontaktują się z SVZ.
W raku prostaty neurogeneza indukowana przez nowotwór charakteryzuje się rekrutacją neuronalnych komórek progenitorowych (NPC) z SVZ. NPC infiltrują guz, gdzie różnicują się w neurony autonomiczne (głównie neurony adrenergiczne), które stymulują wzrost guza.