Hipodysfibrynogenemia
| Hipodysfibrynogenemia | |
|---|---|
| Inne nazwy | Wrodzona hipodysfibrynogenemia |
| Specjalność | Hematologia |
| Powoduje | Mutacje w genie łańcucha alfa fibrynogenu , łańcucha beta fibrynogenu lub genu łańcucha gamma fibrynogenu |
Hipodysfibrynogenemia , zwana także wrodzoną hipodysfibrynogenemią , jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem związanym z fibrynogenem spowodowanym mutacjami w jednym lub kilku genach kodujących czynnik krytyczny dla krzepnięcia krwi , fibrynogen . Mutacje te skutkują wytwarzaniem i krążeniem przy obniżonych poziomach fibrynogenu, z których przynajmniej część jest dysfunkcyjna. Hipodysfibrynogenemia wykazuje zmniejszoną penetrację , tzn. objawy pojawiają się tylko u niektórych członków rodziny ze zmutowanym genem.
Zaburzenie to jest podobne do postaci dysfibrynogenemii zwanej wrodzoną dysfibrynogenemią. Jednak wrodzona dysfibrynogenemia różni się od hipodysfibrynogenemii na cztery sposoby. Wrodzona dysfibrynogenemia obejmuje: krążenie na normalnym poziomie fibrynogenu, z którego przynajmniej część jest dysfunkcyjna; inny zestaw sprawczych mutacji genów; nieco inna mieszanka objawów klinicznych; i znacznie niższy współczynnik penetracji.
Hipodysfibrynogenemia powoduje epizody patologicznego krwawienia i zakrzepicy spowodowane nie tylko niskim poziomem krążącego fibrynogenu, ale także dysfunkcją części krążącego fibrynogenu. Zaburzenie może prowadzić do bardzo znacznego krwawienia podczas nawet drobnych zabiegów chirurgicznych, a kobiety dotknięte tym zaburzeniem często cierpią z powodu znacznego krwawienia podczas porodu i po porodzie, częściej występują poronienia i krwotoki miesiączkowe, tj. nienormalnie obfite krwawienia podczas miesiączki .
Prezentacja
W badaniu obejmującym 32 osoby, u których zdiagnozowano hipodysfibrynogenemię, u 41% występowały epizodyczne krwawienia, u 43% epizodyczna zakrzepica, a u 16% nie występowały żadne objawy, co wykryto w nieprawidłowych badaniach krwi. Krwawienie i zakrzepica na ogół rozpoczynają się w wieku dorosłym, a średni wiek w momencie wystąpienia i rozpoznania wynosi 32 lata. Krwawienia są częstsze i bardziej nasilone u kobiet w wieku rozrodczym; u tych kobiet mogą wystąpić poronienia, krwotoki miesiączkowe i nadmierne krwawienia podczas porodu i/lub połogu okres. Nadmierne krwawienie po większych lub mniejszych zabiegach chirurgicznych, w tym po ekstrakcjach zębów, występuje zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn z tą chorobą. Powikłania zakrzepowe choroby często (~50%) nawracają i mogą dotyczyć tętnic centralnych i obwodowych, żył głębokich i powierzchownych. Zdarzenia zakrzepowe mogą być poważne i obejmować zamknięcie tętnicy mózgowej prowadzące do udaru mózgu , zakrzepicę żył trzewnych i zakrzepicę płucną przypuszczalnie wtórną do zakrzepicy żył głębokich .
Fibrynogen
Krążący fibrynogen jest glikoproteiną zbudowaną z dwóch trimerów , z których każdy składa się z trzech łańcuchów polipeptydowych: Aα (określany również jako α) kodowany przez gen FGA , Bβ (określany również jako β) kodowany przez gen FGB i γ kodowany przez gen FGG . Wszystkie trzy geny znajdują się na długim lub „q” ramieniu ludzkiego chromosomu 4 (w pozycjach odpowiednio 4q31.3, 4q31.3 i 4q32.1) i są miejscami, w których występują mutacje, które kodują dysfunkcyjny fibrynogen i/lub obniżony poziom fibrynogenu, które są przyczyną wrodzonej hipodysfibrynogenemii.
Patofizjologia
Wrodzona hipodysfibrynogenemia jest dziedziczona jako choroba autosomalna dominująca spowodowana co najmniej 32 różnymi typami pojedynczych mutacji. Dziesięć z tych mutacji występuje w łańcucha alfa fibrynogenu (określanego również jako gen FGA ), 5 w genie łańcucha beta fibrynogenu (określanego również jako gen FGB ) i 17 w genie łańcucha gamma fibrynogenu (określanego również jako gen FGG ). Mutacje to głównie mutacje zmiany sensu z mutacjami nonsensownymi i przesunięciem ramki odczytu każdy występujący w 12,5% przypadków. Przyczyny dwóch nieprawidłowości fibrynogenu, które charakteryzują hipodysfibrynogenemię, tj. krążenie z obniżonym poziomem fibrynogenu, z którego przynajmniej część jest dysfunkcyjna, odzwierciedlają różne mechanizmy molekularne:
- Heterozygotyczna mutacja w jednej z dwóch kopii genu FGA, FGB lub FGG prowadzi do wytwarzania fibrynogenu , który jest zarówno dysfunkcyjny, jak i słabo wydzielany do krwioobiegu, np. fibrynogen Vlissingen, fibrynogen Philadelphia i fibrynogen Freiburg.
- Homozygotyczna mutacja w obu kopiach jednego z cytowanych genów prowadzi do produkcji fibrynogenu, który jest zarówno dysfunkcyjny, jak i słabo wydzielany do krwioobiegu, np. fibrynogenu Otago, fibrynogenu Marburg i fibrynogenu Sfax.
- Dwie różne mutacje (patrz Heterozygotyczność złożona ) występują w każdej z dwóch kopii jednego z cytowanych genów, przy czym jedna mutacja koduje zmniejszone tworzenie funkcjonalnie prawidłowego krążącego fibrynogenu, a druga mutacja koduje krążenie dysfunkcyjnego fibrynogenu, np. fibrynogenu Lipsk.
- W jednej kopii cytowanych genów występują dwie różne mutacje, z których jedna powoduje hipofibrynogenemię, a druga koduje dysfunkcyjny fibrynogen, np. fibrynogen Keokuk.
Poniższa tabela zawiera dalsze informacje na temat właśnie cytowanych przykładów hipodysfibrynogenemii. Tabela podaje: a) trywialną nazwę każdego zmutowanego białka; b) zmutowany gen (tj. FGA, FGB lub FGG ), miejsce jego mutacji (tj. ponumerowany nukleotyd w sklonowanym genie) oraz nazwy nukleotydów (tj. C , T , A , G ) w tych miejscach przed>po mutacja; C) nazwa zmienionego peptydu fibrynogenu (Aα, Bβ lub λ) i aminokwasów (stosując standardowe skróty ) występujących przed i po mutacji w ponumerowanych miejscach aminokwasów w krążącym zmutowanym fibrynogenie; d) patofizjologii nieprawidłowego działania zmutowanego fibrynogenu ; oraz e) kliniczne konsekwencje mutacji. O ile nie zaznaczono, że jest to delecja (del) lub przesunięcie ramki odczytu (fs), wszystkie mutacje są mutacjami typu missense lub nonsens . Nonsensowna mutacja powodująca przedwczesny kodon stop a tym samym skrócony łańcuch polipeptydowy jest oznaczony jako X (PSC) po zmienionym kodonie aminokwasowym.
| Nazwa trywialna | Mutacja genów | Łańcuch polipeptydowy: mutacja | Patofizjologia | Zaburzenie kliniczne |
|---|---|---|---|---|
| fibrynogen Otago | FGA : ok. 858_859incC | Aα: Arg268Gln, po którym następuje fs | upośledzone wydzielanie; wadliwa polimeryzacja | pooperacyjne i poporodowe , poronienia nawracające |
| fibrynogen Marburg | FGA : ok. 1438A>T | Aα: Lys461X (PSC) | wadliwa polimeryzacja | poporodowe , nawracająca zakrzepica żylna |
| fibrynogen Keokuk | FGA : ok. 510 +1 G>T; FGA c.1039C>T (PSC) | Aα: mutacja splicingowa ; Aα: Gln321X (PSC) | upośledzony montaż fibrynogenu, słaba liza skrzepu fibryny, wadliwa polimeryzacja | nawracające zakrzepy żylne i tętnicze |
| fibrynogen Sfax | FGB : ok. 679T>C | Bβ: Cys197Arg | wadliwa agregacja fibryny | pooperacyjne i poporodowe , krwotoki maciczne w czasie ciąży |
| fibrynogen Vlissingena | FGG : ok. 1033_1038del | γ: delAsn319-Asp-320 | upośledzone wydzielanie, wadliwe wiązanie wapnia, wadliwa polimeryzacja | Zakrzepica żył |
| fibrynogen Filadelfia | FGG : ok. 1210T>C | γ: Ser378Pro | upośledzony montaż wewnątrzkomórkowego fibrynogenu, wadliwa polimeryzacja | krwawienia pooperacyjne, poporodowe i pourazowe |
| fibrynogen z Freiburga | FGG : c.103C>T | γ: Arg16Cys | upośledzony montaż wewnątrzkomórkowego fibrynogenu, wadliwa polimeryzacja | nawracające zakrzepy żylne i tętnicze |
| fibrynogen Lipsk II | FGG : c.323C>G i FGG c.1129G>A | γ: Ala108Gly i λ: Gly377Ser | upośledzony montaż wewnątrzkomórkowego fibrynogenu, wadliwa polimeryzacja | nawracające zakrzepy żylne i tętnicze |
Diagnoza
Hipodysfibrynogenemię rozpoznaje się zwykle u osób, które: miały w wywiadzie nieprawidłowe krwawienia lub zakrzepicę lub są bliskimi krewnymi takiej osoby. Wstępne wyniki badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie poziomu masy fibrynogenu w surowicy mierzonego za pomocą testu immunologicznego oraz zmniejszenie indukowalnego tworzenia się skrzepów krwi, tak że stosunek masy fibrynogenu wykrytej czynnościowo (tj. czyli <0,7. Kontrastuje to z osobami z wrodzoną dysfibrynogenemią, które wykazują normalne poziomy fibrynogenu mierzone w teście immunologicznym, ale niski stosunek masy fibrynogenu wykryty funkcjonalnie do wykrytego w teście immunologicznym, tj. <0,7. Tam, gdzie to możliwe, wyspecjalizowane laboratoria mogą prowadzić badania w celu określenia dokładnej mutacji genu i nieprawidłowości fibrynogenu leżących u podstaw zaburzenia.
Leczenie
Krewni pacjenta z probantem powinni zostać zbadani pod kątem obecności hipodysfibrynogenemii. Osoby z tym zaburzeniem należy poinformować o jego dziedziczeniu, powikłaniach i środkach zapobiegawczych, które można podjąć, aby uniknąć krwawienia i / lub zakrzepicy. Ponieważ u ponad 80% osób mogą wystąpić powikłania związane z krwotokiem lub zakrzepicą, osoby bezobjawowe, u których zdiagnozowano hydposyfibrynogenemię, najlepiej leczyć w wyspecjalizowanym ośrodku, aby odnieść korzyści z leczenia wielodyscyplinarnego.
Środki zapobiegania i/lub leczenia powikłań hipodysfibrynogenemii powinny być dostosowane do historii osobistej i rodzinnej danej osoby przez wyspecjalizowany ośrodek. Uważa się, że osoby, u których w wywiadzie osobistym lub rodzinnym występowały krwawienia, są obarczone niskim ryzykiem krwawienia, jeśli poziom funkcjonalnego fibrynogenu wynosi >1 gram/litr w przypadku poważnego zabiegu chirurgicznego, >0,5 grama/litr w przypadku drobnego zabiegu chirurgicznego, >0,5 do 1-2 gramów/ litr w przypadku samoistnego krwawienia (w zależności od jego nasilenia), >0,5 do >1 gram/litr w pierwszych dwóch trymestrach ciąży i >1 do <2 gram/litr w ostatnim trymestrze ciąży i okresie połogu. Funkcjonalny fibrynogen poniżej tych poziomów powinien być leczony koncentratem fibrynogenu lub, jeśli nie jest dostępny, bogatym w fibrynogen krioprecypitatu lub osocza w celu uzyskania niskiego poziomu ryzyka funkcjonalnego fibrynogenu. Leki antyfibrynolityczne , takie jak kwas traneksamowy lub (kwas ε-aminokapronowy), można rozważyć jako alternatywne leczenie zapobiegawcze lub terapeutyczne w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych, ekstrakcji zębów, krwawienia z błony śluzowej lub innych epizodów łagodnego krwawienia. U osób z zakrzepicą w wywiadzie osobistym lub rodzinnym należy rozważyć długoterminowe stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna drobnocząsteczkowa , kumadyna lub rywaroksaban .