Hipoteza synaptotropowa
Hipoteza synaptotropowa , zwana także hipotezą synaptotroficzną , jest neurobiologiczną hipotezą wzrostu neuronów i tworzenia synaps . Hipoteza została po raz pierwszy sformułowana przez JE Vaughna w 1988 roku i pozostaje przedmiotem obecnych wysiłków badawczych. Hipoteza synaptotropowa sugeruje, że wejście z komórki presynaptycznej do komórki postsynaptycznej (i dojrzewanie pobudzających wejść synaptycznych) może ostatecznie zmienić przebieg tworzenia synaps na poziomie dendrytycznym i aksonalnym altany. Ta formacja synaps jest wymagana do rozwoju struktury neuronalnej w funkcjonującym mózgu.
Rozwój altany dendrytycznej
Wzrost
Dendryty neuronów ośrodkowego układu nerwowego rosną poprzez dodawanie i wycofywanie cienkich gałęzi. Proces ten jest bardzo dynamiczny. Tylko niewielka część nowo dodanych gałęzi jest faktycznie utrzymywana, aby stać się trwałymi elementami altany. Proces ten sugeruje, że gałęzie próbkują środowisko, aby wykryć odpowiednie komórki, z którymi mogą utworzyć synapsy. W rezultacie hipoteza przewiduje, że wzrost będzie kierowany do regionów zawierających więcej elementów presynaptycznych. Tę morfologię można ustabilizować, tworząc zarodkowanie mikrotubul w mikrotubulach.
synaptogeneza
Tworzenie nowych synaps rozpoczyna się od początkowego kontaktu między komórkami poprzez adhezję komórka-komórka . Ten kontakt często występuje między filopodiami aksonalnymi lub dendrytycznymi , które są bardzo dynamiczne i rzadko się stabilizują. Następnie kontakt adhezyjny przekształca się w rodzącą się synapsę, która zawiera glutaminergiczne receptory NMDA , ale nie zawiera receptorów AMPA . Jednak aktywacja NMDAR przez glutaminian może wywołać rekrutację AMPAR z gęstości postsynaptycznej . Mają również stosunkowo wysokie stężenie pęcherzyków o gęstym rdzeniu , o których uważa się, że dostarczają białka strukturalne do miejsca presynaptycznego.
Dojrzewanie synaps
Dojrzewanie synaps glutaminergicznych obejmuje zmiany w amplitudzie transmisji synaptycznej za pośrednictwem receptora AMPA, a także w składzie podjednostki NMDAR. Ponadto obejmuje montaż gęstości postsynaptycznej, która jest regionem gęstym białkowo z funkcjami zarówno strukturalnymi, jak i sygnalizacyjnymi. Rekrutowane są również pęcherzyki synaptyczne, co skutkuje zwiększeniem niezawodności transmisji synaptycznej.
Architektura neuronowa
Chociaż neurony na ogół podążają za podstawowym wzorcem morfologicznym (składającym się z drzewiastej altany dendrytycznej, ciała komórki i wyjścia aksonów), liczba elementów przed- i postsynaptycznych jest unikalna dla każdego neuronu i ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia ich złożonego funkcja neuronalna.
Hipoteza synaptotropowa implikuje, że funkcja napędza formę, ponieważ stosowność nowych synaps jest stale testowana przez filopodia w pierwszych stadiach dendrytogenezy, określając w ten sposób formę architektury neuronowej.
Modyfikacje hipotezy
Niektórzy interpretują hipotezę synaptotropową jako mówiącą, że manipulacje, które zwiększają tworzenie i dojrzewanie synaps, sprzyjają tworzeniu się większych altan dendrytycznych, podczas gdy zabiegi, które zmniejszają dojrzewanie synaps, skutkują mniejszymi altanami. Jednak odwrotny wynik stwierdzono w różnych manipulacjach szlaków molekularnych leżących u podstaw synaptogenezy. Powstała zmodyfikowana wersja hipotezy, „w której stopniowe poziomy dojrzewania synaptycznego dają odpowiednie poziomy stabilizacji”. Jest to inny sposób patrzenia na hipotezę synaptotropową, która nadal uwzględnia molekularne mechanizmy dendrytogenezy i synaptogenezy.
Dowód potwierdzający
Hipoteza synaptotropowa przewidywałaby, że cząsteczki adhezji komórkowej , które są ważne w tworzeniu synaps, również miałyby duży wpływ na wzrost altany dendrytycznej. Wykazano, że tak jest w przypadku kadheryn .
Kiedy peptydy , które naśladują cytoplazmatyczne ogony receptorów AMPA, ulegają ekspresji w poszczególnych neuronach Xenopus , transport receptorów AMPA do powstających synaps jest w tych komórkach zminimalizowany. Komórki te, podobnie jak normalne neurony, rozciągają i cofają gałęzie dendrytyczne. W normalnej komórce niektóre z tych gałęzi utworzyłyby synapsy, co nie ma miejsca w przypadku neuronów eksprymujących peptyd. W rezultacie komórki te mają minimalne altany dendrytyczne. Dzieje się tak, ponieważ bez receptorów AMPA neuron nie może spowodować, że sąsiednie neurony wystrzelą potencjały czynnościowe , uniemożliwiając tym samym wzmocnienie ich synaps.
Jak opisano wcześniej, wzór rozgałęzień dendrytycznych zależy od początkowego kontaktu filopodiów z doprowadzającymi aksonami. Hipoteza przewiduje, że regiony z licznymi potencjalnymi zakończeniami presynaptycznymi będą przyciągać więcej rosnących dendrytów. Naukowcy wykorzystali rozwijający się rdzeń kręgowy myszy, aby przetestować tę hipotezę. Wspomagany komputerowo trójwymiarowy system rekonstrukcji został wykorzystany metodą Golgiego preparaty rdzenia kręgowego myszy. Względne długości i gęstości dendrytów w różnych strefach rdzenia kręgowego wskazują, że wzrost dendrytów początkowo następuje głównie w kierunku strefy brzeżnej (z powodu synaptogennych zakończeń presynaptycznych). Jednak ta tendencyjna dystrybucja jest tracona, gdy synapsy tworzą się w strefie pośredniej. Badanie to jest zgodne z przewidywaniami synaptotropowej hipotezy rozgałęzień dendrytycznych.
Odmienne dowody
Dowody przeciwko hipotezie synaptotropowej pochodzą z eksperymentów z „myszami z nokautem munc 18”, myszami zmodyfikowanymi tak, aby nie miały białka Munc 18-1 , bez którego myszy nigdy nie uwalniają neuroprzekaźników z pęcherzyków synaptycznych. Mimo to myszy rozwijają normalne mózgi przed śmiercią zaraz po urodzeniu.
Techniki obrazowania
Morfometria dynamiczna
Technologia dynamicznej morfometrii obejmuje nowe metody znakowania, obrazowania i ilościowego określania dendrytogenezy. Przezroczyste, rozwijające się zewnętrznie zarodki kręgowców Xenopus laevis i danio pręgowanego umożliwiają bezpośrednie obrazowanie organizmu w krytycznych stadiach rozwoju, przy jednoczesnym zachowaniu zarodków w stanie nienaruszonym. Poszczególne neurony mózgu można fluorescencyjnie za pomocą elektroporacji pojedynczych komórek , pozostawiając resztę mózgu niezmienioną. Również mikroskopia dwufotonowa umożliwia in vivo obrazowanie poklatkowe w celu tworzenia trójwymiarowych obrazów o wysokiej rozdzielczości neuronów znajdujących się głęboko w żywym mózgu, ponownie przy minimalnym uszkodzeniu mózgu. Nowe oprogramowanie komputerowe może teraz śledzić i mierzyć wzrost dendrytyczny. Metody te obejmują nowy typ technologii obrazowania, który może monitorować proces dendrytogenezy i może pomóc w dostarczeniu dowodów na sprzeciw lub poparcie hipotezy synaptotropowej.
Aplikacje
Morfometria dynamiczna i inne techniki obrazowania zostały wykorzystane do obserwacji zarówno wzrostu dendrytów, jak i synaptogenezy - dwóch procesów, między którymi związek nie jest dobrze poznany. Niekolczaste altany dendrytyczne wyrażające fluorescencyjne białko markera postsynaptycznego zostały zobrazowane podczas arboryzacji (w larwach danio pręgowanego), co potwierdziło rolę nowo rozszerzonych filopodiów dendrytycznych w synaptogenezie, ich dojrzewaniu w gałęzie dendrytyczne oraz wynik, a mianowicie wzrost i rozgałęzienie altany dendrytycznej. Odkrycia te potwierdzają model, w którym tworzenie synaps może kierować arboryzacją dendrytów, podstawową zasadą hipotezy synaptotropowej.