Komórka supresorowa pochodzenia mieloidalnego

Komórki supresorowe pochodzenia mieloidalnego ( MDSC ) to heterogenna grupa komórek odpornościowych z linii mieloidalnej (rodzina komórek wywodzących się z komórek macierzystych szpiku kostnego).

MDSC rozwijają się w stanach patologicznych, takich jak przewlekła infekcja i rak, w wyniku zmienionej hematopoezy . MDSC różnią się od innych typów komórek szpikowych tym, że mają działanie immunosupresyjne, w przeciwieństwie do właściwości immunostymulujących. Podobnie jak inne komórki szpikowe, MDSC oddziałują z typami komórek odpornościowych, takimi jak limfocyty T , komórki dendrytyczne , makrofagi i komórki NK regulować ich funkcje. Nowotwory z wysokim poziomem naciekania przez MDSC są związane ze złymi wynikami pacjentów i opornością na terapie. MDSC można również wykryć we krwi. U pacjentek z rakiem piersi poziomy MDSC we krwi są około 10-krotnie wyższe niż normalnie. Rozmiar kompartmentu supresorowego szpiku jest uważany za ważny czynnik sukcesu lub niepowodzenia immunoterapii raka , podkreślając znaczenie tego typu komórek dla patofizjologii człowieka. Wysoki poziom nacieku MDSC w mikrośrodowisku guza (TME) koreluje z krótszym czasem przeżycia pacjentów z guzami litymi i może pośredniczyć w oporności na terapię inhibitorami punktów kontrolnych . Potrzebne są badania w celu ustalenia, czy MDSC są populacją niedojrzałych komórek szpikowych, które zatrzymały różnicowanie, czy też odrębną linią szpikową.

Tworzenie

MDSC powstają z prekursorów szpiku kostnego, gdy procesy mielopoetyczne są przerwane, spowodowane przez kilka chorób. Rosnące guzy pacjentów z rakiem wytwarzają cytokiny i inne substancje, które wpływają na rozwój MDSC. Linie komórek nowotworowych nadeksprymują czynniki stymulujące tworzenie kolonii ( G-CSF i GM-CSF ) oraz IL6 , które promują rozwój MDSC, które mają funkcję immunosupresyjną in vivo. Inne cytokiny, w tym IL10 , IL1 , VEGF i PGE2 były związane z tworzeniem i regulacją MDSC. GM-CSF promuje syntezę MDSC ze szpiku kostnego, a czynnik transkrypcyjny c/EBP reguluje rozwój MDSC w szpiku kostnym iw guzach. STAT3 promuje również rozwój MDSC, podczas gdy IRF8 może przeciwdziałać sygnałom indukującym MDSC.

MDSC migrują jako niedojrzałe komórki ze szpiku kostnego do tkanek obwodowych (lub guzów), gdzie różnicują się w dojrzałe makrofagi, komórki dendrytyczne i neutrofile bez fenotypów supresyjnych w warunkach homeostatycznych, ale ulegają polaryzacji pod wpływem związków prozapalnych, chemokin i cytokiny. W mikrośrodowisku guza hamują przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Obecność MDSC jest związana z progresją raka okrężnicy, angiogenezą guza i przerzutami. Oprócz wytwarzania NO i ROS , MDSC wydzielają cytokiny regulujące układ odpornościowy, takie jak TNF , TGFB i IL10 . Istnieją subpopulacje MDSC, które mają pewne wspólne cechy tłumiące, ale mają również swoje własne unikalne cechy; różne subpopulacje można znaleźć w różnych obszarach tej samej tkanki lub guza. MDSC naciekające guz rozwijają się w odpowiedzi na czynniki środowiskowe, regulując w górę CD38 (który usuwa NAD ze środowiska i jest niezbędny do biosyntezy mitochondriów), PDL-1 (białko immunologicznego punktu kontrolnego) i LOX1 (sprzyja konsumpcji kwasów tłuszczowych i utlenianie kwasów tłuszczowych ). MDSC naciekające guz wydzielają również egzosomy , które mogą hamować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

różnicowanie MDSC

W ludziach

MDSC wywodzą się z prekursorów szpiku kostnego, zwykle w wyniku zaburzonej mieloipoezy spowodowanej różnymi patologiami. U pacjentów z rakiem rosnące guzy wydzielają różne cytokiny i inne cząsteczki, które są kluczowymi sygnałami zaangażowanymi w generowanie MDSC. Linie komórek nowotworowych z nadekspresją czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF i GM-CSF) od dawna są stosowane w modelach generacji MDSC in vivo. GM-CSF , G-CSF i IL-6 pozwalają na generowanie in vitro MDSC, które zachowują swoją funkcję supresyjną in vivo. Oprócz CSF, w rozwój i regulację MDSC zaangażowane są inne cytokiny, takie jak IL-6, IL-10 , VEGF , PGE2 i IL-1 . Cytokina różnicowania szpiku GM-CSF jest kluczowym czynnikiem w produkcji MDSC ze szpiku kostnego i wykazano, że czynnik transkrypcyjny c/EBPβ odgrywa kluczową rolę w generowaniu MDSC pochodzących ze szpiku kostnego in vitro i in vivo indukowanych przez nowotwór. Ponadto STAT3 promuje różnicowanie i ekspansję MDSC, a sugerowano, że IRF8 równoważy sygnały indukujące MDSC.

W myszach

Mysie MDSC wykazują dwa różne fenotypy, które odróżniają je albo od monocytowych MDSC, albo od granulocytarnych MDSC. Związek między tymi dwoma podtypami pozostaje kontrowersyjny, ponieważ bardzo przypominają one odpowiednio monocyty i neutrofile. Chociaż szlaki różnicowania monocytów i neutrofili w szpiku kostnym są antagonistyczne i zależne od względnej ekspresji czynników transkrypcyjnych IRF8 i c/EBP (a zatem nie ma bezpośredniego połączenia prekursor-potomstwo między tymi dwoma typami komórek szpikowych), wydaje się, że nie być w przypadku MDSC. Monocytowe MDSC wydają się być prekursorami podzbiorów granulocytów, co wykazano zarówno in vitro, jak i in vivo. Ten proces różnicowania jest przyspieszany po nacieku guza i prawdopodobnie napędzany przez niedotlenione mikrośrodowisko guza.

Fenotyp

Naturalne komórki zabójców

Wyczerpanie MDSC u myszy z rakiem wątroby znacznie zwiększa cytotoksyczność komórek NK, ekspresję NKG2D i produkcję IFNg (IFNg) oraz indukuje energię komórek NK. Wyczerpanie MDSC przywróciło funkcję uszkodzonych wątrobowych komórek NK. MDSC pochodzący z przewlekłego stanu zapalnego spowodował dysfunkcję komórek T i NK wraz z regulacją w dół łańcucha z TCR ​​(CD247). Środowisko immunosupresyjne wpływa bezpośrednio na CD247, który ma kluczowe znaczenie w inicjowaniu odpowiedzi immunologicznych. MDSC, działając poprzez związany z błoną TGF-b1, hamują komórki NK u gospodarzy z nowotworem z powodu aktywności TGF-b1 na MDSC. Dlatego MDSC konstytutywnie hamują wątrobowe komórki NK u gospodarzy z nowotworem poprzez TGF-b1 na MDSC.

Komórki B

W wielu badaniach opisano regulację MDSC odpowiedzi komórek B na aktywatory i mitogeny, które nie są regulowane przez MHC, jak również odpowiedzi komórek T specyficzne dla antygenu. Infekcja retrowirusem LP-BM5 może powodować nabyty niedobór odporności u myszy, co powoduje wysoce immunosupresyjne CD11bCGr-1CLy6CC MDSC. Komórki te hamują limfocyty T i B poprzez sygnalizację za pośrednictwem tlenku azotu (NO).

Komórki dendrytyczne

Odpowiedzi immunologiczne przeciwko nowotworom i infekcjom są regulowane przez komórki supresorowe pochodzenia szpikowego i komórki dendrytyczne (DC). Połączenie LPS i IFNg MDSC pochodzących ze szpiku kostnego ogranicza tworzenie DC i poprawia działanie supresyjne MDSC. Wykazano, że MDSC zmniejszają skuteczność szczepień DC. Częstotliwość MDSC nie ma wpływu na produkcję lub przeżywalność DC, ale powoduje zależne od dawki zmniejszenie dojrzewania DC. Wysoka CD14 CHLA-DR/niskie częstotliwości komórkowe mogą hamować dojrzewanie DC i zmniejszać funkcję DC, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności szczepienia. W rezultacie równowaga między MDSC i DC może mieć kluczowe znaczenie w leczeniu nowotworów i infekcji. Zatem równowaga między MDSC i DC może odgrywać ważną rolę w terapii nowotworów i infekcji.

Aktywność/funkcja

MDSC są immunosupresyjne i odgrywają rolę w utrzymaniu i progresji nowotworu . MDSC utrudniają również terapie, które mają na celu leczenie raka zarówno poprzez immunoterapię , jak i inne środki nieimmunologiczne. Aktywność MDSC została pierwotnie opisana jako supresory komórek T , w szczególności odpowiedzi komórek T CD8+ . Spektrum działania MDSC obejmuje również komórki NK , komórki dendrytyczne i makrofagi . Aktywność supresorowa MDSC zależy od ich zdolności do hamowania funkcji efektorowej limfocytów . Hamowanie może być spowodowane różnymi mechanizmami. Przypisuje się to przede wszystkim efektom metabolizmu L-argininy . Innym ważnym czynnikiem wpływającym na działalność MDSC jest opresyjny ROS .

Efekt szczepienia MMR

MDSC mogą również odgrywać pozytywną rolę regulacyjną. Stwierdzono, że szczepionka MMR stymuluje populacje MDSC u osób przyjmujących szczepionkę , hamując zapalenie septyczne i śmiertelność, które ma szerokie zastosowanie nie tylko w przypadku odry, świnki i różyczki, ale rozciąga się na zapalenie cytokin wywołane przez covid-19 . Ta zachęta do szczepień nie wydaje się być ani stała, ani przewlekła. Pomimo tego, że MDSC w niektórych przypadkach ma działanie immunosupresyjne, sama szczepionka MMR ma działanie immunostymulujące.

inhibitory MDSC

Oprócz czynników pochodzenia gospodarza, środki farmakologiczne mają również głęboki wpływ na MDSC. Doniesiono, że środki chemioterapeutyczne należące do różnych klas hamują MDSC. Chociaż efekt ten może być wtórny do hamowania hematopoetycznych komórek progenitorowych, mogą istnieć podstawy do poszukiwania selektywności w oparciu o od dawna znany zróżnicowany wpływ tych środków na komórki immunokompetentne i makrofagi . W 2015 roku MDSC porównano z immunogennymi komórkami szpiku, podkreślając grupę głównych szlaków sygnałowych, które kontrolują prorakotwórcze funkcje MDSC. Wiele z tych szlaków jest znanymi celami leków chemioterapeutycznych o silnych właściwościach przeciwnowotworowych.

Od maja 2018 r. nie ma leków zatwierdzonych przez FDA do zwalczania MDSC, ale eksperymentalny INB03 wszedł do wczesnych badań klinicznych .

Istnieją obiecujące dowody na hamowanie Galektyny-3 jako celu terapeutycznego w redukcji MDSC. W badaniu klinicznym fazy 1b GR-MD-02 opracowanym przez Galectin Therapeutics, badacze zaobserwowali znaczny spadek częstości supresyjnych komórek supresorowych pochodzących ze szpiku po leczeniu u odpowiadających na leczenie pacjentów z czerniakiem.

Historia

Termin komórka supresorowa pochodzenia szpikowego pochodzi z artykułu z 2007 roku opublikowanego w Cancer Research przez Gabrilovicha i in. Publikacje z 2008 roku wykazały, że istnieją dwie subpopulacje MDSC: jednojądrzaste MDSC (M-MDSC) i polimorfojądrowe lub granulocytowe MDSC (PMN-MDSC). M-MDSC są podobne do monocytów występujących we krwi, podczas gdy PMN-MDSC są fizycznie podobne do neutrofili .